[发明专利]一种高纯度溴地斯的明的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种溴地斯的明的制备和纯化方法，属于医药技术领域。

背景技术

乙酰胆碱是胆碱能神经传递物质，从神经末梢释放出来，并与胆碱能受体相结合，显示出胆碱能活性，但经由乙酰胆碱酯酶抑制剂或胆碱酯酶抑制剂水解后失去活性。

溴地斯的明是大正药品工业株式会社开发的抑制胆碱酯酶药物，商品名为ウブテック錠，于1994年在日本上市。临床用于治疗术后手术后功能性肠胀气及尿潴留和重症肌无力，其抑制胆碱酯酶的作用是溴新斯的明的2倍，抗箭毒作用是新斯的明的3倍。目前术后排尿障碍和肌无力的主要治疗药物十分少，溴新斯的明是目前唯一一个可同时用于术后排尿障碍和重症肌无力的药物，溴地斯的明的开发可为该领域的患者提供更多更新更有效的选择。

专利US2789981公开了化合物溴地斯的明(Distigmine Bromide)及其制备方法，化学名称是3,3’-{1,6-己烷二基双[(甲基亚氨基)羰基]氧代}双(1-甲基吡啶鎓)二溴化物，其结构如下式所示。

专利公开的溴地斯的明的合成路线如下：

该条路线以N,N,N’,N’-四甲基己二胺(II)与光气反应得到1,6-己烷二基双[甲基氨基甲酰氯](III)，然后与3-羟基吡啶(IV)缩合成酯得六亚甲基双(N-甲基氨基甲酸3-吡啶基酯)(V)，再与溴甲烷反应得到溴地斯的明(I)，总收率约25％。该反应路线中，使用了高毒性的光气，且采用了精馏操作，工艺繁琐，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率，经济环保，操作简便，适于大规模工业化生产的溴地斯的明的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供的溴地斯的明的制备方法，反应如下：

步骤为

1)反应温度为20～100℃，以式II所示的N,N,N’,N’-四甲基己二胺与三光气在有机溶剂中反应，生成式III所示的中间体；其中，N,N,N’,N’-四甲基己二胺(II)与三光气的摩尔比为1:0.5～1.2；有机溶剂为甲苯、二甲苯；

2)所得的式III中间体粗品，采用乙酸乙酯、叔丁基甲基醚混合溶剂重结晶，析出固体真空烘干，得到高纯度的式III所示的中间体；其中乙酸乙酯和叔丁基甲基醚的体积比为1:1～5；结晶析出的温度应低于10℃；烘干温度应不高于40℃；

3)反应温度为60～100℃，以式III所示的中间体为原料，二甲苯为溶剂，与3-羟基吡啶在碱性条件下反应，生成式V所示的中间体；其中，中间体III与3-羟基吡啶的摩尔比为1:1.9～2.1；所用的碱为甲醇钠、叔丁醇钾等；

4)反应温度为-20～20℃，式V所示的中间体与溴甲烷在有机溶剂中反应，生成溴地斯的明粗品；其中中间体V与溴甲烷的摩尔比为1:2～15；有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醇、四氢呋喃等；

5)溴地斯的明经乙腈、丙酮混合溶剂重结晶，得到高纯度的精制品；其中有机溶剂的体积为溴地斯的明粗品的5～50倍，乙腈、丙酮的体积比为20～50:1。

本发明的重点在于，采用新颖的方法制备出高纯度的溴地斯的明，采用安全性更高的三光气，操作简便，便于大生产；

本发明的重点还在于，所得式III的中间体粗品纯度大于98.0％；

本发明的重点还在于，所得溴地斯的明纯度大于99.5％，最大单杂小于0.1％。

具体实施方案

实施例1：

向反应器中依次加入2.8L甲苯、758g三光气，和N,N,N’,N’-四甲基己二胺400g，升温至60℃反应，TLC检测原料反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，得中间体III粗品537g。

向上述粗品中加入乙酸乙酯/甲基叔丁基醚混合溶剂2L，加热使其完全溶解后过滤，滤液缓慢冷却至0℃，搅拌析晶，过滤，固体30℃真空干燥，得中间体III精制品367.8g，HPLC纯度：98.75％。

实施例2：

反应器中依次加入3.5L二甲苯、240g 3-羟基吡啶和133g甲醇钠，升温至80℃，分批加入实施例1中所得的中间体III 367g，保温反应，TLC检测原料反应完毕，加入2L水，搅拌后分液，有机相用依次用稀盐酸、2M氢氧化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，得到式V所示的中间体378g。

实施例3：