[发明专利]单核细胞趋化蛋白-1诱导蛋白1（Mcpip1）在肝缺血再灌注损伤中的应用

说明书

本发明公开了一种单核细胞趋化蛋白‑1诱导蛋白1（Mcpip1）在肝缺血再灌注损伤中的应用，属于基因的功能与应用领域。本发明以肝细胞特异性Mcpip1基因敲除小鼠和Mcpip1转基因小鼠为实验对象，通过肝缺血再灌注损伤模型研究Mcpip1基因的功能，发现Mcpip1具有抑制肝缺血再灌注损伤的作用，因此，Mcpip1具有如下应用：Mcpip1作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗肝缺血再灌注损伤的药物中的应用，筛选预防、缓解和/或治疗肝缺血再灌注损伤的药物是指筛选够促进Mcpip1表达的药物；Mcpip1在制备预防、缓解和/或治疗肝缺血再灌注损伤的药物中的应用。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，涉及单核细胞趋化蛋白-1诱导蛋白1（Mcpip1）在肝缺血再灌注损伤中的应用，具体涉及Mcpip1在筛选或制备预防、缓解和/或治疗肝缺血再灌注损伤物中的应用。

背景技术

临床上在肝脏切除、处理肝脏严重创伤及肝脏移植手术过程中，通常需要阻断肝门血流，原本缺血时受损的肝细胞在血供恢复后损伤非但没有减轻，反而出现加重的现象，称为肝脏缺血再灌注损伤（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）[1]。HIRI可使肝脏代谢、解毒功能降低，严重者引起肝功能衰竭，直接影响到疾病的预后、手术成功率和患者生存率。如何减轻HIRI，是当前肝脏外科面临的重大难题。

HIRI是一个多因素参与、多种信号通路共同发挥作用的病理生理过程，其发病机制至今尚未完全阐明。HIRI涉及肝细胞与多种非实质细胞如肝窦内皮细胞、kupffer细胞、星状细胞以及浸润的炎性细胞之间的相互作用，活化的补体系统也参与其中[2]。其病理特点主要是：（1）kupffer细胞、淋巴细胞及中性粒细胞的活化引起肝组织细胞受损；（2）钙超载、氧自由基及细胞因子的释放和活化引起炎症反应、细胞凋亡、坏死；（3）肝窦内皮细胞的损害导致微循环障碍，进一步加重组织缺血、引起细胞坏死凋亡等不可逆损害[3]。

从上世纪80年代开始，人们开始寻找能减轻HIRI的途径和方法，外科手术干预、缺血预处理、药物预处理和缺血后处理等[4]已逐渐应用于临床。但迄今为止，上述策略尚未能妥善解决临床上HIRI对肝脏的损伤问题。随着分子生物学和基因工程技术等领域的深入研究，针对HIRI相关的重要功能基因的靶向治疗为HIRI的防治开辟了新的途径。

单核细胞趋化蛋白-1诱导蛋白1（monocyte chemotactic protein-1 inducedprotein1，Mcpip1）是一类具有免疫调节作用的CCCH型锌指家族分子，最初被发现于经MCP-1处理的人外周血单核细胞中[5]。目前的研究表明，Mcpip1的功能主要集中于以下四个方面：（1）作为转录因子，Mcpip1能够激活凋亡相关基因如JNK、p38等的转录，诱发细胞凋亡[6]；（2）作为RNA酶，Mcpip1能够降解炎症相关细胞因子如IL-2、IL-6、IL12p40、Calcr、IL-1β等的mRNA，发挥其对炎症反应负向调控的作用[7]；（3）作为去泛素化酶，Mcpip1可去泛素化一系列信号级联分子如TRAFs、RIP、NEMO等[8]。Mcpip1可以通过上述多种机制参与细胞内的多种病理过程，维持机体的免疫稳态。HIRI的发病机理与炎症反应及细胞凋亡密切相关，研究Mcpip1在HIRI发病过程中的功能作用，望其成为防治HIRI的一个重要潜在靶点。

参考文献：

1. Serracino-Inglott, F., N.A. Habib, and R.T. Mathie, Hepatic ischemia-reperfusion injury. Am J Surg, 2001. 181(2): p. 160-6.