[发明专利]一种制备III晶型氟康唑原料药的方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，提供一种制备药用III晶型氟康唑原料药的方法。本制备方法采用重结晶的方式更为简便、高收率地获得晶型纯度较高的III晶型氟康唑原料药。

技术领域

本发明提供一种通过价廉易得的Ⅱ晶型氟康唑原料药制备Ⅲ晶型氟康唑原料药的方法。本方法使用Ⅱ晶型氟康唑原料药通过转化晶型获得Ⅲ晶型氟康唑原料药，收率相对较高，可获得晶型纯度较高的III晶型氟康唑原料药。

背景技术

氟康唑是治疗真菌感染的一种药物，为广谱抗真菌药，对人和动物的真菌感染均有治疗作用，根据国内外文献报道，氟康唑原料药具有四种晶型，分别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和水合物，目前市场上有片剂、胶囊、粉针剂和注射液几种剂型，国内获得批件的胶囊剂相对较多。欧洲审评报告明确指出氟康唑胶囊原研制剂（Diflucan）为Ⅲ晶型，目前中国市场上获得批件的氟康唑原料药多为Ⅱ晶型。

根据广州市药品检验所严小红发表的《氟康唑的多晶型及转化研究》，仅原研（Diflucan）1家产品为Ⅲ晶，其余13家境内产品和4家境外产品均为Ⅱ晶和水合物。世界专利WO2011/101862A1阐述了Ⅲ氟康唑原料药生物利用度最好，且最稳定。

经调研，国内具有合法资质的Ⅲ晶原料药很难获得，文献Preparation andCrystal Characterization of a Polymorph, a Monohydrate, and an Ethyl AcetateSolvate of the Antifungal Fluconazole报道了Ⅲ晶型的制备方法，我们通过实验验证发现用此制备方法所获得的产品晶型纯度较差，为Ⅱ晶型与Ⅲ晶型的混合物，收率较低。为此，发明一种操作简单，收率较高的可获得晶型纯度较高的Ⅲ晶型氟康唑原料药的方法意义深远。

发明内容

本发明的目的在于根据药用化合物的质量要求及商业化规模生产的简便性，通过在有机溶剂中用重结晶的方法制备可用于药学用途的Ⅲ晶型氟康唑原料药。本发明涉及的方法具有操作简单、产品纯度高等特点。

Ⅲ晶型氟康唑原料药的制备方法：将Ⅱ晶型的氟康唑原料药加入到有机溶剂Ⅰ中，缓慢加热至40~60℃溶清，趁热过滤，所得滤液于-20~0℃搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼于20~40℃下鼓风干燥6~18小时，得到晶型纯度较高的Ⅲ晶型氟康唑原料药。其中有机溶剂I优选乙酸异丙酯；加热溶解温度优选55~60℃；析晶温度优选-5~0℃；干燥温度优选30~35℃；干燥时间优选12小时。

本发明的主要优点在于：

1、本发明操作简便，可获得晶型纯度较高的Ⅲ晶型氟康唑原料药。

2、本发明提供的III晶型氟康唑原料药性质稳定，有利于原料药及制剂成品药储存。(II晶型氟康唑原料药在相对湿度为92.5%的环境放置10天，吸湿增重98%，III晶型氟康唑原料药在相对湿度为92.5%的环境放置10天，吸湿增重6.6%)。

3、本发明获得的Ⅲ晶型氟康唑原料药的有关物质相对较低，纯度较高。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

附图说明

图1 为II晶型氟康唑原料药X-RD谱图；

图2 为III晶型氟康唑原料药X-RD谱图；

图3 为II晶型与III晶型混晶原料药X-RD谱图。

具体实施例

实施例1