[发明专利]一种苯丙氨酸类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了2‑(2‑(4‑氟苯甲酰基)苯基氨基)‑3‑(4‑(2‑(9H‑咔唑‑9‑基)乙氧基)苯基)丙酸的制备方法，该方法以9‑咔唑乙醇甲磺酸酯和2‑[(2‑(4‑氟苯甲酰基)苯基)氨基]‑3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯为起始原料，经缩合、水解、酸化得到目标化合物。本发明所述制备方法适合工业化生产，所得目标化合物纯度高。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种苯丙氨酸类化合物的制备方法。

背景技术

2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸是一种对于代谢性疾病具有治疗和预防活性的苯丙氨酸类化合物，其化学结构式如下：

在中国专利申请CN03126974.5和美国专利申请US7,268,157中均记载了该化合物的药理活性。2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸具有选择性激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的能力，可以用于治疗与代谢综合征相关的疾病，如糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病等。

在中国专利申请CN03126974.5和美国专利申请US7,268,157中公开了2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的一种制备方法，其合成路线如下：

但该方法副反应多，所得产品杂质种类多、杂质含量高，而且所述产品中的杂质难以通过常规处理方法(包括重结晶)除去，需要用层析分离的方法进行纯化，无法进行大规模工业化生产。

因此，探索2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的可工业化的制备方法仍具有极其重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的可工业化的制备方法。

本发明提供的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的制备方法如下：

反应步骤(a)是缩合反应。优选地，反应步骤(a)优选在催化剂碳酸铯存在下进行。

优选地，步骤(a)在80～120℃的反应温度下进行。步骤(a)的反应时间可以是2至3小时。

步骤(a)可以采用任何适用的有机溶剂；优选地，采用甲苯作为反应溶剂。

在一个更优选的实施方案中，所述步骤(a)缩合反应的反应温度为90℃，反应时间为3小时。

所述步骤(a)缩合反应所得化合物(III)的粗产品可以未经进一步纯化，直接用于下一步反应。

步骤(b)是水解反应。步骤(b)优选在碱、特别是无机碱存在下进行。更优选地，所述碱为氢氧化锂。

在另一个方面，步骤(b)的反应优选以N,N-二甲基甲酰胺和水或四氢呋喃和水为溶剂。

更优选地，所述水解采用氢氧化锂，以N,N-二甲基甲酰胺和水或四氢呋喃和水为溶剂，反应温度为15～45℃，反应时间为4～8小时。

更优选地，所述水解反应以四氢呋喃和水为溶剂。

反应步骤(c)为酸化反应，将化合物(IV)利用酸进行酸化得到目标化合物2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸。