[发明专利]基于模块化因子图的骨髓瘤信号通路机制确认方法

说明书

技术领域

本发明属于系统生物学技术领域，主要涉及生物信息学和生物数据挖掘，具体涉及一种基于模块化因子图的信号通路机制确认方法。

背景技术

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种以恶性浆细胞克隆性增殖为特点的恶性肿瘤，是目前血液系统第二大恶性肿瘤。目前MM的治疗主要包括传统化疗、新药靶向治疗及免疫治疗等。虽然新的靶向治疗明显提高了MM的疗效,但患者中位生存时间仍在3～5年,其发病机制尚不明确。因此,进一步研究影响MM细胞生长的相关机制,寻建立模型研究方法，是亟需解决的问题。

无论从生物学还是从临床表现看,MM细胞的特性不仅仅决定于其遗传学特性(如染色体重排,缺失,扩增或某些特定基因的突变)。相反,该疾病的病理生理学表现明显受MM细胞与其所处的骨髓微环境间双向相互作用的影响。Virginia Hughes指出,骨髓微环境对MM细胞的存活、生长以及耐药等重要环节有着息息相关的作用。骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)作为骨髓微环境的主要成员,与MM的发生、发展有着密切的关联。

随着对MM生物学研究的不断深入,人们发现在肿瘤发生发展过程中，信号通路控制着众多至关重要的细胞生物学过程。目前，对MM信号通路靶点的研究十分广泛，主要靶向的通路包括这些信号通路包括PI3K/Akt/mTOR/P70S6K信号通路,IKK-αF/NF-κB信号通路,Ras/Raf/MAPK信号通路和JAK/STAT3通路,它们都可以通过以下途径被激活:上游的细胞因子与相应受体的结合,或通过粘附启动的激酶途径直接由细胞粘附诱导增殖、抗凋亡信号通路的激活。

众所周知，传统的生物实验非常昂贵并且要花费大量的时间，所以近年来越来越多的人在用生物模型去模拟生物生长状况，从模拟的层面上去分析药物影响或者提取关键蛋白质。Huiming Peng等人用系统生物学的方法研究p38MAPK异型的抗药性，确定生物模型之后利用设置参数值的方式分别去探索p38的五种异型的抗药性；Xiaoqiang Sun等人基于细胞内的信号通路利用微分方程建模的方法研究在组织骨再生的过程中细胞因子的组合预测，对人体组织骨再生成时不同细胞因子对成骨细胞和破骨细胞的刺激作用进行了探索，并且筛选出较好的细胞因子组合。但是，上面的研究方法存在一定的局限性，并没有指出如何预测未知的致病因子的影响。

遗传学改变和。生化条件引起的通路激活经常发生在肿瘤恶变早期和进展期，同时它们也是患者预后的重要指标。系统生物学方法期望通过建立细胞信号转导过程的模型,找到参与此过程的各种分子之间相互作用的网络,阐明其在基因调控、疾病发生中的作用。近几年,对信号转导网络的定量分析逐日升温,通常采用一系列的方程模型描述信号转导通路的内部变化过程。

现有技术中，采用的主要方案包括以下几种：

(1)临床实验。在对于多发性骨髓瘤的研究中，目前绝大多数还是处于利用实验方法去观察肿瘤细胞的生长发育，尤其治疗期间，基本上是靠医生的经验去判断。实验成本比较昂贵。

(2)常微分方程(ordinary differential equations,ODE)。这是是描述动力学系统的常用方法，应用微分方程组可以构建一个复杂的数学模型，用以代表一系列生化反应的相互作用模式，并且模拟生物系统中各组分的时序性动态变化。常微分方程(ODE)是质量反应动力学过程的数学代表，可以用来描述连续时间范围内生物系统各组分的动态变化。对于那些不考虑空间大小，并且反应速度和反应底物的浓度成一定的比例关系的生化反应系统比较适用。Chen利用ODEs来描述ErbB信号通路的输入输出对细胞分化和增值的影响,文中用299个ODE方程表示828个级联反映，共有229个参数，计算规模很大。

(3)Petri Net的不确定性、并行性、异步性，以及对分布式系统的描述和分析能力使其在描述生物系统特性时有很大的优势。Chen和等用Petri nets建立了鸟氨酸循环的代谢模型。

上述方案主要存在的缺陷有以下几点：

(1)人为经验判断，准确率不高。

(2)ODE等数学方法仅仅是描述生物量的变化，并不能直接以图形的方式展现生物系统的结构特性。若可实现生物定量数据与图形的结合与自动转化，将能更好地刻画生物系统结构与动态性质之间的关系。

(3)标准的Petri Net常用来定性分析生物网络的结构性质，不能用于生物计算。

以下对本发明所涉及到的技术词汇/技术术语注释如下：