[发明专利]药物活性物质的固体形式

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2012年2月21日、申请号为201280009790.9(PCT/US2012/025965)、发明名称为“药物活性物质的固体形式”。

技术领域

本发明涉及化合物的多种形式及制剂，例如，在药学应用中具有用途的化合物。

背景技术

由式1表示化合物丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(化合物1)：

已经在WO 2007002433和WO 2007002325中描述了式1的化合物。在国际申请号PCT/US10/29489中公开了化合物1的结晶形式1和2(也表示为I和II)，无定形形式，以及甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。

可以以多种不同的形式如例如盐、溶剂化物、水合物、共结晶来制备活性药物成分(API’s)。API’s也可为它们的无定形状态或一种或几种结晶形式(多晶型物)。取决于形式，可改变API的物理化学性质，例如，导致不同的溶解度、热力学稳定性、不同形式的密度或熔点。因此，这样的物理化学性质可对已知的API的功效或生物利用率具有重要的影响。

发明内容

本发明提供式1的化合物的固体形式，其选自：

a)化合物1的基本无定形形式，选自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI或其组合，其中化合物1被分子地分散。

b)形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、或XV的溶剂化物；

c)形式VIII或XVI的多晶型物；和

d)化合物1的磺酸盐、氢溴酸盐、或盐酸盐。

在一个具体的实施方式中，所述固体形式选自形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的溶剂化物。

在另一个具体地优选的实施方式中，所述固体形式选自形式VIII或XVI的多晶型物。

在还有的另一个优选的实施方式中，所述固体形式选自化合物1的硫酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。

在还有的另一个优选的实施方式中，所述固体形式是化合物1的基本无定形形式，选自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、或XXVI或其组合，其中化合物1被分子地分散。

在另一个实施方式中，本发明提供用于治疗需要其的哺乳动物的疾病或病症的方法。方法包含给予哺乳动物有效量的组合物，该组合物包括此处描述的固体形式化合物。在某些实施方式中，由具有V600E、V600M、V600R、V600K或V600G突变的b-Raf突变体调节疾病或病症。在其他实施方式中，疾病或病症包括但不限于黑素瘤、甲状腺癌和结肠直肠癌。

此处公开的固体形式可进一步被加工成为本领域的技术人员所熟知的任何类型的固体药物配制剂或剂量形式。特别优选的是口服剂量形式如药片、胶囊、药丸、散剂、混悬剂、贴剂等等。例如，可在Raymond C.Rowe et al，Handbook of Pharmaceutical Excipients，6th edition，2009，Pharmaceutical Press(PubL)；ISBN-10：0853697922中发现适当的赋形剂以及用于制造这样的药物配制剂的方法的详述。

因此，这样获得的药物配制剂进一步形成此处提供的实施方式。

附图说明

图1示出如可通过实施例1中公开的方法获得的化合物1的无定形形式的XRPD图形。

图2示出如通过实施例3中公开的方法获得的化合物1的形式III的XRPD图形。

图3示出如通过实施例4中公开的方法获得的化合物1的形式IV的XRPD图形。

图4示出如通过实施例5中公开的方法获得的化合物1的形式V的XRPD图形。

图5示出如通过实施例6中公开的方法获得的化合物1的形式VI的XRPD图形。

图6示出如通过实施例7中公开的方法获得的化合物1的形式VII的XRPD图形。

图7示出如通过实施例8中公开的方法获得的化合物1的形式VIII的XRPD图形。

图8示出如通过实施例9中公开的方法获得的化合物1的形式IX的XRPD图形。

图9示出如通过实施例10中公开的方法获得的化合物1的形式X的XRPD图形。