[发明专利]米非司酮衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种米非司酮衍生物及其用途。所述的米非司酮衍生物的结构式如式(I)所示；其中R为酰基或者磺酰基；本发明还涉及米非司酮衍生物在制备治疗与KLF5调控的肿瘤药物中的用途，特别是治疗三阴性乳腺癌药物中的用途。该化合物结构简单，易于制备；抗肿瘤活性较米非司酮强，且剂量小，可用于治疗三阴性乳腺癌及与KLF5密切相关的肿瘤药物的制备，同时，本发明探索合成的一类具有高成药性的米非司酮衍生物，也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及米非司酮衍生物及其用途。

背景技术

研究发现，转录因子KLF5(Kruppel-like factor 5,锌指蛋白转录因子5)是与DNA结构域结合的转录调控因子家族。在正常组织中KLF5参与众多细胞的生物学进程，包括细胞的增殖、分化、迁移、炎症以及潜能性。在癌症组织中KLF5的表达和功能均有所改变，并参与调节癌细胞的增殖、调控、转移、肿瘤微环境以及肿瘤干细胞。KLF5主要参与许多控制细胞增殖的重要信号通路，无论在正常细胞还是在人类许多癌细胞中都具有促使细胞增殖的作用。三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)，是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均为阴性的一种特殊类型的乳腺癌，是乳腺癌中恶性程度最高的一种亚型，约占所有乳腺癌的10％-25％，至今仍未找到有效的靶向治疗药物。在乳腺癌细胞中，KLF5通过上调基因Cyclin A和DNA复制因子1(CDT1)等促进乳腺癌细胞增殖。也有研究发现KLF5主要通过上调靶基因FGF-BP(Fibroblast growth factorbinding protein1)起促进细胞增殖的作用，同时促进ERK激酶活性，稳定MKP-1蛋白表达促进细胞生存。此外，KLF5在乳腺癌的发生发展过程中，起到很重要的作用。乳腺癌的KLF5在ER阴性乳腺癌中普遍高表达，且KLF5高表达的患者生存时间显著短于KLF5低表达的病人。前期研究也发现KLF5转录因子在Luminal类型的乳腺癌细胞T47D细胞中能够被孕激素所诱导，而该过程能够由孕激素受体抑制剂米非司酮(Mifepristone，MIF)所阻断。

前期新药筛选结果发现，米非司酮(Mifepristone)能够抑制三阴性乳腺癌细胞增殖、诱导细胞凋亡，并且在较高剂量下能够抑制人源性三阴性乳腺癌移植瘤在免疫缺陷小鼠体内的生长。进一步作用机制研究还发现米非司酮是通过诱导三阴性乳腺癌细胞中微小RNA-153的表达，从而抑制乳腺癌的增殖、生存和细胞干性的转录因子KLF5的表达(Theranostics 2016,6,533-44)。但是大量研究数据和前期活性测试结果均显示米非司酮必须在较高剂量下才能产生抗肿瘤活性，而且米非司酮的主要代谢产物单去甲基米非司酮(RU-42633,美她司酮)则没有明显的抗肿瘤活性。鉴于米非司酮在体内很快就代谢为单去甲基米非司酮，而且这个主要代谢产物在给药后0.5-2小时后血液中的浓度远超过母体化合物，大大限制了米非司酮可能作为一种较为理想的靶向抗肿瘤药物的进一步临床应用。

发明内容

针对以上技术问题，因此，本发明提供一类米非司酮衍生物，以其作为高效抗癌药物的活性成份，从而为寻找抗三阴性乳腺癌的靶向药物开辟新的途径。

基、苯基取代苯基、烯烃、苯基取代烯烃或杂环，包括噻唑、2-噻吩、吡嗪、吡啶、卤代吡啶；当R为磺酰基时，其具体结构特征为R₂SO₂-，R₂为苯基、C1-C6烷基取代苯基。

优选地，当R为酰基时，其中R1为氯代C1-C6烷基、卤代苯基、萘基、硝基取代苯基、C1-C6烷基取代苯基或苯基取代苯基。进一步优选地，R1为氯代甲烷基。优选地，R1为氯或溴代苯基。更加优选地，R1为3，4氯代苯基或2-溴4-氯代苯基。

优选地，R1为苯基或甲基取代苯基。更加优选地，R1为甲基取代3-苯基或甲基取代4-苯基。

本发明的米非司酮衍生物通过如下方法制备：