[发明专利](S;S)-2;8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成方法

说明书

本发明公开了一种合成(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，包括如下步骤：a)以包含手性辅基、氨基保护基的式V化合物为原料，通过分子内关环反应，得到式VI化合物；b)使式VI化合物脱除手性辅基、氨基保护基，得到式VII化合物；c)当X为两个氢原子时，式VII化合物即为(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷；当X为氧原子时，式VII化合物经酰胺还原，得到(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种喹诺酮药物莫西沙星的关键手性中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法。

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin)是第四代喹诺酮广谱抗菌药物，具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药性并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。其化学名称为1-环丙基-7-{(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸，CAS登录号为151096-09-2，结构式如下所示：

莫西沙星的传统合成工艺包括多步缩合反应，参见以下反应路线：

虽然近年来人们对该路线进行了改进优化，例如改变缩合顺序、加入路易斯酸催化等，但无论采用何种路线，其关键手性中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(式I)都是合成莫西沙星的必需片段。

(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的分子结构中包含一个哌啶骨架和一个吡咯烷骨架以及两个手性中心。目前现有技术中报道的制备方法主要有以下两种：

路线一：吡啶路线法，采用2,3-吡啶二羧酸为原料，经缩合氨基后，再还原吡啶环和酰胺，最后通过拆分得到式I化合物。然而，该路线需要经过苛刻的高压加氢还原和拆分反应，导致路线操作复杂、设备要求高、试剂昂贵、收率低、异构体废弃等缺点，既不经济也不环保，因而不利于工业化生产。

路线二：吡咯烷路线法，专利US 5703244A公开了一种吡咯烷的不对称合成路线，该路线采用顺1,4-丁烯二醇为原料，通过构建手性单元、Sharpless不对称氧化、格式试剂开环，得到手性醇，然后经两步闭环反应，得到3-羟基吡咯烷，再将羟基转换为构型相反的氨基，最后通过五步反应构建哌啶环，得到式I化合物。由于该路线工艺长达11步，且采用了工艺成本较高的Sharpless法和格式反应，因而生产成本高昂。

发明内容

为了克服上述路线存在的缺陷，本发明提供一种工艺简单、立体选择性高、生产成本低、适合工业化生产的新的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

1.一种合成式I所示(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，其工艺路线为：

包括如下步骤：

a)以包含手性辅基R₂和R₃、氨基保护基R₄的式V化合物为原料，通过分子内关环反应，得到式VI化合物；

b)使式VI化合物脱除手性辅基R₂和R₃、氨基保护基R₄，得到式VII化合物；

c)当X为两个氢原子时，式VII化合物即为式I化合物，即工艺路线为：