[发明专利](S;S)-2;8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成方法

权利要求书

1.一种合成式I所示(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，其工艺路线为：

包括如下步骤：

a)以包含手性辅基R₂和R₃、氨基保护基R₄的式V化合物为原料，通过分子内关环反应，得到式VI化合物；

b)使式VI化合物脱除手性辅基R₂和R₃、氨基保护基R₄，得到式VII化合物；

c)当X为两个氢原子时，式VII化合物即为式I化合物，即工艺路线为：

当X为氧原子时，式VII化合物经酰胺还原，得到式I化合物；或者步骤c)在步骤b)之前进行，

其中，R₂和R₃不相同，分别独立地为取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的芳基、羧基或氨甲酰基，所述C₁-C₄烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述芳基选自苯基或苄基，所述取代是指被一种以上卤素取代，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；

R₄选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；

X为氧原子或两个氢原子；并且*为手性中心标记。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R₂和R₃不相同，分别独立地为甲基、乙基、丙基、正丁基、苯基、苄基或氨甲酰基；R₄为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；所述手性中心为(R)-构型。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的分子内关环反应中的溶剂选自甲苯、二甲苯、正己烷；催化剂选自甲磺酸、对甲苯磺酸、路易斯酸；脱水剂为分子筛。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)为：在酸存在条件下，脱除氨基保护基，所述酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸；通过催化加氢方式脱除手性辅基R₂和R₃，其中催化剂为钯催化剂，催化加氢压力为从常压到10MPa。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)为：通过催化加氢方式同时脱除氨基保护基R₄和手性辅基R₂和R₃，其中催化剂为钯催化剂，催化加氢压力为从常压到10MPa。

6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂选自钯碳、氢氧化钯、碳酸钯。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当X为氧原子时，所述步骤c)在步骤b)之前进行。

8.如权利要求1或7所述的方法，其特征在于，在X为氧原子时进行步骤c)，所述酰胺还原的还原剂为四氢铝锂。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式V化合物通过下述工艺获得：

包括如下步骤：

d)式II化合物与手性辅剂偶联，得式III化合物；

e)使式III化合物进行脱羧反应，得到式V化合物，

其中所述手性辅剂具有如下式IVa或式IVb所示的结构式：

其中，R₁为氢或C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R₂、R₃、R₄如权利要求1中所定义；X为氧原子或两个氢原子；Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯基；*为手性中心标记。