[发明专利]一种米拉贝隆中间体的后处理方法

说明书

本发明涉及一种米拉贝隆中间体式II的后处理方法，包含以下步骤：以式I米拉贝隆羰基物为反应原料，在硼烷试剂作用下，经还原反应还原酰胺；反应完全后，降温，淬灭反应，得到混合物；减压蒸馏，降温，将混合物中加入水和有机溶剂；使用一元强碱调节pH值，搅拌至水层和有机层均澄清后静置分层；分离有机相，备用；式I和式II结构式如下：本发明提供硼烷试剂反应体系后处理方法，所需原料及试剂便宜，有很好的经济效应，特别采用一元强碱代替碳酸盐用于米拉贝隆硝基物的后处理，可以减少处理的用碱量和用水量，从而减少了三废，同时通过控制溶液pH，避免出现无机盐不溶物，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及米拉贝隆中间体的后处理方法。

背景技术

米拉贝隆(Mirabegron)是Astellas Pharma Inc.研发的β3肾上腺素能受体激动剂，用以治疗膀胱过度活动症(OAB)，2012年6月28日，FDA批准的治疗急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症药物。

专利JP 2011105685公开了一种合成米拉贝隆硝基物(1)方法，其合成路线如下所示：

该路线采用硼氢化钠与三氟化硼四氢呋喃溶液反应制备乙硼烷，乙硼烷再还原酰胺，原料米拉贝隆羰基物(2)反应完全后，降温后滴加甲醇淬灭乙硼烷，再滴加浓盐酸，再升温反应，中间态反应完全后，蒸馏反应溶剂，再加入乙酸乙酯、水和碳酸钾溶液，搅拌后萃取分层，有机层蒸干后加入异丙醇溶解，滴加盐酸成盐，得到米拉贝隆硝基物(1)。

当使用价格低廉碳酸钠代替碳酸钾后处理，中试放大后我们发现水层中有大量的盐，影响分层，取水中的盐过滤后加入盐酸放出气泡，推测大量的盐中有碳酸氢钠。

参考文献Reduction of Organic Compounds with Diborane P773～799，可知，反应完毕用水或者甲醇淬灭反应，还原剂B₂H₆中的B原子最终转化为硼酸。而硼酸为一元弱酸，其电离平衡如下：

硼酸(H₃BO₃)水溶液中存在如下平衡：

若用碳酸盐中和硼酸，碳酸盐为二元弱碱，则反应式如下(以碳酸钠为例)：

(1)Na₂CO₃+H₃BO₃+H₂O→NaB(OH)₄+NaHCO₃

在相同温度、浓度下，酸的电离平衡常数越大，酸的酸性越强，其酸根离子的水解能力越小，根据电离平衡常数知，酸性强弱顺序是H₂CO₃＞H₃BO₃＞HCO₃^-。

因为碳酸(25℃Ka1为4.45×10^-7，Ka2为4.7×10^-11)，硼酸(Ka1为5.8×10^-10)，且碳酸氢钠溶解度比碳酸钠低(见表1)，但是生成的碳酸氢碳与硼酸不发生反应，故有大量的碳酸氢钠在水层中。