[发明专利]一种pH响应/膜粘附性两亲性嵌段共聚物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种pH响应/膜粘附性双功能两亲性嵌段共聚物及其制备方法，以等电点(pKa)为5.0～6.5的甲基丙烯酸或丙烯酸作为pH响应单体，以pH不敏感亲水性的甲基丙烯酸氨乙基酯作为膜粘附性单体，采用电子转移活化剂再生‑原子转移自由基活性聚合方法(ARGET ATRP)，先制备pH响应单体与疏水单体的嵌段共聚物，并以此作为大分子引发剂，再对膜粘附性单体甲基丙烯酸氨乙基酯进行ARGETATRP聚合，最后经过酸解反应，制得pH响应/膜粘附性两亲性嵌段共聚物。该嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成核‑壳结构胶束，胶束具有较好pH敏感性和膜粘附性、较低临界胶束浓度，较小胶束粒径，可用于多肽或蛋白类药物口服治疗应用的药物传输体系。

技术领域

本发明涉及生物医药功能高分子聚合物材料领域，具体涉及一种具有pH敏感性和膜粘附性的两亲性嵌段共聚物及其制法。

背景技术

口服给药具有使用方便、费用相对便宜、病人顺应性好等诸多优点，是一种更容易被病人接受的常规治疗方式。但是，口服给药过程受很多因素限制，导致药物在胃肠道中的生物利用度低，尤其是多数多肽类和蛋白类药物(如胰岛素)，由于这类药物分子量较大、脂溶性较差，生物膜通透性低，而且胃肠道内存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，药物口服容易发生首过效应而被分解消化，因而多肽和蛋白类药物的口服治疗应用仍然面临巨大挑战。

嵌段聚合物是由两种或两种以上不同性质的聚合物链段连接而成的特殊聚合物，嵌段聚合物的分子组成可以根据自身需求而自由设计，使聚合物同时兼具多种优异性能。两亲性嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成具有核-壳结构的聚合物胶束，聚合物胶束具有较小的粒径，较低的临界胶束浓度，较大的药物增溶空间，结构稳定性较好等优点，将其用于口服给药载体，不仅能为药物包载提供一定体积的稳定空间，并且作为一个特殊的传输工具直接把药物送到特定的组织或器官，发挥药理作用。

含pH敏感性单体的两亲性聚合物胶束作为口服药物载体，可以根据环境pH值的不同来控制药物释放速率，pH敏感聚合物一般含有可离子化的基团，随着pH值的不同，可离子化基团的离子化能力发生改变，当达到其等电点(pKa)时，这种变化非常明显，比如聚甲基丙烯酸(PMAA)、聚丙烯酸(PAA)等含有羧基酸的聚合物，其pKa值为5.0～6.5，当环境pH值小于pKa值时，羧基去离子化，大于pKa值时，羧基发生解离亲水性增加；而人体胃肠道pH值存在较大差异，人体胃部环境pH值为1.0～2.5，人体肠道环境pH值为5.1～7.8，这类pH响应聚合物胶束可保持其结构在胃部环境中稳定，减少药物在胃部的释放，当到达肠道部位时，胶束结构发生改变，药物慢慢地被释放出来，因此可用于肠道药物释放的输送体系。由于小肠上皮细胞膜粘附层带负电荷，带正电荷的聚合物胶束可与其相互作用，使胶束紧密地粘附在膜粘附层，延长胶束在肠道的停留时间，促进药物的完全释放，同时胶束表面正电荷还有利于打开细胞紧密连接，促进药物吸收，提高药物生物利用度[HsuL.W，Ho Y.C，ChuangE.Y，Effects of pH on molecular mechanisms of chitosan-integrin interactionsand resulting tight-junction disruptions，Biomaterials，2013，34(3)：784-793]。