[发明专利]一种pH响应/膜粘附性两亲性嵌段共聚物及其制备方法

权利要求书

1.一种pH响应/膜粘附性两亲性嵌段共聚物，其特征在于：两亲性嵌段共聚物的结构式为：

其中，x＝20～40，y＝20～50，z＝20～50，数均分子量为5000～20000g/mol。

2.根据权利要求1所述的一种pH响应/膜粘附性两亲性嵌段共聚物，其特征在于：

(1)以甲基丙烯酸(MAA)为pH敏感单体，采用甲基丙烯酸(MAA)与疏水基团甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚嵌段形式构成pH敏感片段，其结构式为：

其中，x＝20～40，y＝20～50，数均分子量为2000～12000g/mol，MAA中含有可离子化的羧基，其pKa值为5.0～6.5，当环境pH值小于pKa时，羧基去离子化，表现为疏水性，当环境pH值大于pKa时，羧基发生解离，亲水性增加；

(2)以pH不敏感亲水性的甲基丙烯酸氨乙基酯为膜粘附性基团，其结构式为：

甲基丙烯酸氨乙基酯中含有氨基，在pH小于8时，易质子化带正电荷，可与带负电荷的小肠上皮细胞膜粘附层相互作用；

(3)两亲性嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成核-壳结构胶束，其中疏水单体与pH敏感单体互相缔合构成胶束疏水内核，提供一定体积的药物包载空间，亲水性的膜粘附单体伸展在外形成胶束的壳层，能够与小肠上皮细胞粘附层相互作用，发挥膜粘附作用，延长胶束在肠道内的停留时间并打开细胞间紧密连接促进药物吸收，pH敏感性与膜粘附性互不干扰。

3.一种具有pH响应/膜粘附性的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)制备膜粘附性单体叔丁氧羰基(Boc)保护的甲基丙烯酸氨乙基酯(Boc-AEMA)

将叔丁氧羰基保护的乙醇胺、二氯甲烷、三乙胺搅拌均匀，用冰盐浴冷却至0℃，将甲基丙烯酰氯用二氯甲烷稀释后缓慢滴入其中，滴加完后0℃下继续搅拌30min再移入室温下反应10～20h，反应结束后将反应液过滤，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用去离子水洗涤3次，取有机相用适量无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，沉淀，洗涤，抽滤，干燥，即得到膜粘附性单体Boc-AEMA；

(2)制备大分子引发剂P(MMA-co-tBMA)-Br

在惰性气体保护和无水条件下，将有机溶剂、pH敏感单体、疏水单体、还原剂、催化剂体系和引发剂混合，在60～100℃下反应1～4h，脱除催化剂，浓缩，沉淀，洗涤，过滤，干燥，即得到大分子引发剂P(MMA-co-tBMA)-Br；

(3)制备两亲性嵌段共聚物P(MMA-co-tBMA)-b-P(Boc-AEMA)

在惰性气体保护和无水条件下，将步骤(2)所得大分子引发剂P(MMA-co-tBMA)-Br、有机溶剂、膜粘附性单体、还原剂和催化剂体系混合，在50～100℃下反应12～24h，脱除催化剂，浓缩，沉淀，洗涤，过滤，干燥，即得到两亲性嵌段共聚物P(MMA-co-tBMA)-b-P(Boc-AEMA)；

(4)制备pH响应/膜粘附性两亲性嵌段共聚物P(MMA-co-MAA)-b-P(AEMA)

将步骤(3)所得两亲性嵌段共聚物P(MMA-co-tBMA)-b-P(Boc-AEMA)溶于适量二氯甲烷，用冰盐浴冷却至0℃，加入一定体积三氟乙酸，继续搅拌30min，再移入室温下继续反应12～24h，浓缩，沉淀，洗涤，过滤，干燥，即得到pH响应/膜粘附性两亲性嵌段共聚物P(MMA-co-MAA)-b-P(AEMA)；

所述疏水单体为丙烯酸类单体中的甲基丙烯酸甲酯(MMA)；

所述pH敏感单体为甲基丙烯酸叔丁酯(tBMA)；

所述步骤(2)中反应体系各物质的质量份数如下：

所述步骤(3)中反应体系各物质的质量份数如下：