[发明专利]化合物20(R)‑人参皂苷Rg3的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备领域，提供了天然化合物—人参皂苷Rg3（ginsenoside Rg3）的制备方法与应用。

背景技术

人参皂苷Rg3（ginsenoside Rg3）是一种稀有人参皂苷，在生晒参中几乎检测不到，在红参加工过程中大量产生（张翔，等. 人参皂苷Rg3抗肿瘤机制研究进展，中华中医药学刊，2013年）。目前，利用弱酸水解可以高效制备人参皂苷Rg3已实现了工业化，且有新药上市，如亚泰制药生产的“参一胶囊”。

由于人参皂苷结构中的C-20位存在手型碳，所以所有人参皂苷均具有R和S两种构型，天然存在的人参皂苷以S型为主，经过酸碱处理后产生的次级皂苷可以出现R型。人参皂苷Rg3亦分为R和S两种构型，研究发现，R和S构型的皂苷在药理活性方面存在巨大差别，一般R型生物活性要强于S型。

“药物性肝病”是指由药物或其代谢产物引起的肝损害。大约75%的肝脏血来自胃肠道和脾脏，经门静脉进入肝脏。这些血液带来了大量经胃肠道吸收的药物和外源性毒物。肝脏在解毒这些物质的同时，产生的毒性物质造成肝损害（毛颖婕，等. 肝损伤的中药治疗研究进展，江西中医学院学报，2011年）

对乙酰基氨基酚（Acetaminophen, APAP），又称“扑热息痛”，在临床应用中常作为止痛和退烧的药物。APAP在治疗剂量时是安全的，但是急性或蓄积性的过量则会导致严重的肝损伤，并有可能进一步发展成肝衰竭。在美国和英国，APAP过量是肝损伤最常见的原因。APAP致急性肝损伤不同于常规化学物质致肝损伤，其病因较为复杂和特殊。APAP在代谢过程中会产生自由基而引起肝细胞膜脂质过氧化，并且通过钙稳态而产生细胞毒素，导致严重的肝细胞损伤，通过肝脏病理切片可以看到严重的炎性浸润和大面积的细胞坏死（顾兴丽，等. 扑热息痛肝损伤机制研究进展，中国临床药理学与治疗学，2009年）。

目前，对于APAP肝损伤的治疗药物研究最透彻是N-乙酰半胱氨酸，在美国,该药为口服，而在大多数国家(尤其是欧洲)则喜欢静脉用药，疗效比较显著，患者死亡率低。但长期应用容易产生副作用，如可引起咳呛、支气管痉挛、恶心、呕吐、胃炎等不良反应。近年来，从天然药中发现许多天然化合物具有良好的抗APAP肝损伤作用，如中药菟丝子的乙醇提取物和甘草素被用来治疗APAP肝损害（Yen FL, Wu TH , Lin LT, et. al., Hepatoprotective and antioxidant effects of Cuscuta Chinensis against acetaminophen- induced hepatotoxicity in rats. J Ethnopharmacol, 2007, 111, 123 -128; Kim YW, Ki SH, Lee JR, et al .Liquiritigenin, an aglycone of liquiritin in Glycyrrhizae radix, prevent acute liver in rats induced by acetaminophen with or without buthionine sulfoximine. Chem Biol Interact, 2006, 161, 125-138）。不难看出，天然药安全，可靠，廉价易得，从天然药物中寻找预防和治疗APAP诱导肝损伤具有广阔的前景。

研究发现：人参皂苷Rg3具有多种药理活性，如抗癌，抗炎及增强免疫功能等（张南生，等. 人参皂苷Rg3的研究进展，医药导报，2006年）。到目前为止，未见有关R构型人参皂苷Rg3（20(R)-ginsenoside）对“对乙酰基氨基酚”所致急性肝损伤保护作用的报道，本发明创造性的提出并证明了该成分可以预防和治疗急性肝损伤。

人参皂苷Rg3可以通过化学处理廉价易得的人参茎叶皂苷而获得，是一种非常有前途和开发价值的肝损伤保护剂。

发明内容

本发明提供了R型人参皂苷Rg3（以下简称“Rg3”）在制备预防对乙酰基氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤药物中的应用。

本发明所述的人参皂苷Rg3在用于上述用途时，其口服或胃肠外给药，均是安全的，在口服情况下，其可以以任何常规的形式给药，如片剂，胶囊剂，粉针剂，注射剂，丸剂，软胶囊，颗粒剂和贴剂等。