[发明专利]萘环类药物的新用途

说明书

本发明提供了萘环类药物的新用途。具体地，本发明提供了式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病，式中，各基团定义如说明书中所述。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及酰胺类药物及其在抑制瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)方面的应用。

背景技术

瞬时受体电位通道(Transient receptor potential，TRP)是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族，首次由Minke等在研究果蝇视觉传导系统时发现。后续研究又发现了一系列TRP家族通道成员。依据约30种在哺乳类动物中发现的TRP通道的序列同源性，一共划分为6个亚家族，即TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPA和TRPP。TRP通道的C端和N端均位于细胞膜内，并且含有S1-S6的6次跨膜结构域。其中结构域S1-S4上配体结合的反应位点可能是门控小孔，但在S4结构域缺少正电荷氨基酸残基作为电压门控通道，大多数的TRP具有很弱的电压敏感性，缺乏选择作用(PCa/PNa比值小于10)。S5-S6跨膜结构域亲水区形成孔道，并且在细胞质内的S6末端单环构成一个低限阀，它可以通过开关调控阳离子进入通道。

TRPA1中的字母“A”指的是锚蛋白(Ankyrin)，它在TRP家族中被区分出来是因为TRPA1的N端至少存在14个锚蛋白重复序列，高于其他亚家族的3～4个重复序列。2个螺旋的钙结合基序结构域存在于TRPA1的N端，但结构域的作用尚不清楚。除了N端的重要功能，人们发现TRPA1的C端单个氨基酸的突变会大幅降低TRPA1的电流。最新研究表明，一个位于TRPA1的S4跨膜结构的获得性功能突变会导致家族性发作的疼痛综合征，这个发现提供了第一例疼痛相关的TRP离子通道疾病。

激活TRPA1通道有多种途径，TPR通道一般均可被磷脂酶C激活，G蛋白偶联受体在TRPA1的激活中发生了作用；在配体激活途径中，一系列的化学刺激均可激活TRPA1，已被报道的激动剂包括:桂皮醛(肉桂)、大蒜素和蒜臭素(大蒜)、异硫氰酸盐类(芥子油、绿芥末、山葵)、丙烯醛(香烟)、9-四氢大麻酚(大麻)、二烯丙基二硫化物、芥末油(芥末)、icilin、水杨酸甲酯(冬青油)等。有文献报道，薄荷作为TRPM8的激动剂，对TRPA1具有双峰效应：在高浓度时抑制TRPA1，低浓度时激活TRPA1。除外源性激动剂外，最新研究表明，在组织损伤、炎症、氧化应激过程中释放的内源性化合物4-羟基壬烯酸和15-脱氧-12，14前列腺素J2可以激活TRPA1。最新研究发现，在TRPA1的激活过程中，激动剂通过与TPRA1的N端半胱氨酸残基共价相互作用激活TRPA1。除以上两种生物化学激活途径外，TRPA1通道也可被伤害性低温和机械刺激激活。

近年研究发现，TRPA1通道与疼痛、神经病变等疾病相关。目前，国内研究较少，但国外制药公司已经开发了一系列嘧啶二酮类TRPA1抑制剂，TRPA1通道也成为新型镇痛药的研究热点。目前多种技术手段，包括RNA干扰、基因敲除等已经明确了在疼痛感受中TRPA1的作用。TRPA1拮抗剂的急性疼痛和慢性疼痛的1期和2期临床试验正在规划阶段，以取代传统使用的阿片肽类镇痛药。TRPA1作为镇痛药物的新靶点，必将开拓新型镇痛药的研究方向。

人们还在不断深入了解TRPA1通道的功能和作用，最新研究发现其阻断剂具有抗抑郁和抗焦虑作用。此外，TRPA1已经被证实为治疗炎症、呼吸障碍(哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病)、瘙痒、尿路感染和炎症性肠病的靶标。各大制药公司在这研究领域也非常活跃。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抑制瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)活性的化合物及其应用。