[发明专利]2;4-二胺基嘧啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途

说明书

本发明公开了一类如以下通式I所示的含苯酚片段的2,4‑二胺基嘧啶化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，包含该类化合物的药物组合物，以及这类化合物在制备用于预防或治疗生物体内与间变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地，本发明涉及一类对间变性淋巴瘤酶 G1202R突变具有选择性抑制活性的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该类化合物的药物组合物，以及该类化合物的制药用途。

背景技术

间变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。2011年，FDA批准了首个多靶点抑制剂crizotinib用于治疗ALK重排的非小细胞肺癌(NSCLC)晚期患者。尽管crizotinib的响应率达到60％，但是一年以后会产生耐药，其中二级突变占到三分之一。为了解决crizotinib耐药问题，2014 年和2015年，作为第二代抑制剂的ceritinib和alectinib先后被批准上市，用于 crizotinib治疗后发生进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗。遗憾的是，二级突变耐药再次出现。在对ceritinib和alectinib耐药的二级突变中，G1202R是最主要的因素。在ceritinib耐药的病人中，有20％是因为G1202R突变，约10％是F1174C/V突变引起，还有10％是由G1202R和F1174C/V两者同时突变引起，由此可以看出，在引起ceritinib耐药的二级突变中，G1202R突变占据了75％的比例。alectinib的情况也与之相似。

ALK G1202氨基酸位于ALK激酶区的溶剂前沿部位，G1202R突变是指甘氨酸1202突变为精氨酸1202。目前上市的一代ALK抑制剂crizotinib，以及二代抑制剂ceritinib和alectinib都对G1202R没有效果，主要原因是G1202靠近抑制剂的结合位点，当位阻小的甘氨酸突变为大位阻的精氨酸以后，R1202与抑制剂的水溶性基团产生了排斥作用，使得抑制剂与激酶的结合力降低，因此降低了抑制剂对 G1202R突变活性。

目前，虽然在临床上有很多针对ALK激酶的抑制剂，但是能够有效抑制 G1202R突变的却很少。从体外活性结果上看，辉瑞公司研发的处于临床二期的 PF-06463922对G1202R突变是有一定活性的，但是活性不高。因此，ALK G1202R 突变是ALK抑制剂研发中最难克服又亟需解决的问题。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，具有ALK^G1202R突变选择性抑制作用。

本发明所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物的结构如下通式I所示：

其中：

n为选自1-3的整数；

m为1或2；

R₁各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；

R₂为氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基；

R₃和R₄各自独立地为氢、苄基、C1-C6烷基或者R₃和R₄与和它们相邻的碳原子一起形成3-5元环；