[发明专利]一氧乙酰基大花旋覆花内酯衍生物，制备方法及其应用

说明书

一氧乙酰基大花旋覆花内酯衍生物，制备方法及其应用，属于医药技术领域，具体涉及式I所示化合物1和2，化合物1的制备方法，以及化合物1和2在抗炎领域的应用。化合物1和2可以抑制LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7的一氧化氮生成。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一氧乙酰基大花旋覆花内酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

炎症是机体组织对损伤性刺激的一种防御性反应。它是由一个多细胞(诸如淋巴细胞、巨随细胞、粒细胞、内皮细胞等)、多成分(细胞因子，血管活性物质、趋化因子、粘附因子、炎症相关酶类)参与的复杂的过程。引起炎症反应的因素有外伤(打伤、刀伤、碰伤)、感染(细菌、病毒等有害微生物的入侵)、缺血损伤、有毒有害物质损伤以及自身免疫因素等。在炎症发生的诸多诱因中，内毒素是激发炎症反应的一类重要的触发剂。细菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)又称内毒素，是革兰氏阴性菌细胞壁中的一种成分，是免疫细胞的强烈激活物，可诱导胞内多条炎症信号通路的活化，导致大量炎症介质的释放，从而影响细胞和组织器官的功能，引起全身或局部炎症、多器官功能障碍综合症等[Proc NatlAcad Sci USA，110(2013)1470-1475.]。

巨噬细胞是机体内重要的一种免疫细胞，具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节的作用。同时它又是体内启动炎症介质产生的中心细胞。目前研究认为巨噬细胞及其释放的炎症介质参与了多种炎症性疾病的发生与发展[Clin Immunol Immunopathol，40(1986)62-68]。巨噬细胞能够被多种炎症性刺激所激活，例如，细胞因子，细菌脂多糖、细胞外基质蛋白以及其他化学介质等。其中细菌脂多糖是革兰氏阴性细菌致病的主要因素，具有较强激活单核巨噬细胞的作用。当革兰氏阴性细菌在死亡或进行繁殖时释放出来的LPS进人宿主体内，然后LPS首先和LPS结合蛋白(LBP)结合，再与CD14作用，形成糖基憐脂酞肌醇(GPI)锚定蛋白，该复合物结合到MD2上与单核巨噬细胞表面TLR4受体结合，通过触发胞内级联信号传导反应，激活巨噬细胞并诱导巨噬细胞合成并释放多种炎症介质，诸如：一氧化氮NO、前列腺素PGs以及促炎性细胞因子TNF-α、IL-13、IL-6等，导致机体出现一系列的炎症反应[Shock，10(1998)79-89]。

一氧化氮(nitric oxide，NO)是一种毒性较强的气体自由基。左旋精氨酸而在生物体中由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化产生。NO具有广泛的生物学功能，是重要的细胞信号分子，同时还参与神经信息传递、心肺功能调节、细胞凋亡以及免疫防御等多个过程[Nat Immunol，2(2001)907-916]。目前已知的NOS类型主要有三种，分别是神经型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)及诱生型NOS(iNOS)，前两种NOS催化生成的NO浓度很低，主要参与生理过程，维持细胞的正常功能。而巨噬细胞产生的NO浓度高，主要由诱导性一氧化氮合酶(iNOS)催化产生[Life Sci，75(2004)639-653]。短期、大量的NO释放使巨噬细胞具有杀伤微生物以及肿瘤细胞的作用[Toxicology，208(2005)249-258]。长期、过度的NO会通过DNA损伤、线粒体呼吸抑制、活性氮等细胞毒性效应介导细胞和组织的损伤，进而参与某些炎症性疾病的发生与发展[EnvironHealth Perspect，106Suppl 5(1998)1145-1149]。因此，抑制NO的过量表达已经成为预防以及治疗炎症反应和相关疾病的重要策略。