[发明专利]一种含有邻二酚羟基的类EDTA配体和非钆磁共振造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于分子影像学的生物医药材料技术领域，涉及造影剂及其制备方法，具体涉及一种含有邻二酚羟基的类EDTA配体和非钆磁共振造影剂及其制备方法。

背景技术

磁共振成像(MRI，Magnetic Resonance Imaging)是一种非介入诊断技术，具有高空间分辨率和高软组织对比度的特点；同时，MRI能多参数(质子密度、弛豫、化学位移等)、多方位和高对比度成像，兼具结构成像和功能成像的特点，其中结构成像可以显示有形的实体病变，功能成像对脑、心、肝等功能性反应可以进行精确的判定。而相对于X-射线透视技术(X-Ray，CT(Computed Tomohtaphy))和放射造影技术(SPECT(Single Photo Emission Computed Tomography)，PET(Positron Emission Tomography))，MRI对人体没有辐射影响，且具有更高的成像精度(特别是软组织成像)；相对于超声探测技术(US，Ultrasound)，核磁共振成像更加清晰，能够显示更多细节。因此，MRI是目前多种疾病诊断的重要手段。

MRI造影剂(Contrast agents)的使用可以为影像医生做出准确的诊断提供更多的物理、化学诊断数据，从而成为这一技术的重要组成部分。据统计，世界上大约30％MRI检查为增强检查，即需要使用造影剂。目前用于MRI的小分子造影剂主要为顺磁性金属离子配合物，如金属离子Fe³⁺、Mn²⁺、Gd³⁺和Dy³⁺等的配合物，且以钆(Gd)类造影剂为主，如Gd-DTPA，Gd-DOTA等。其中已经用于临床的Gd-DTPA(马根维显，Magnevist)、Gd-DTPA-BMA(钆二胺，Omniscan)、Gd-DO3A-HP(钆替醇，Prohance)、Gd-DOTA(Dotarem)和Gd-DO3A-butrol(Gadoburol)。

对人体而言，钆是外源性金属，游离的Gd³⁺是剧毒的，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。2006年，美国食品和药品管理局(FDA，Food and Drug Administration)陆续发现肾功能不全患者(肾小球滤过率＜30mL/(min·1.73m²))，在使用某些稳定性不高的钆类造影剂后，由于造影剂不能及时完全清除体外，从而出现全身皮肤硬化的肾源性系统纤维化(NSF，Nephrogenic Systemic Fibrosis)症状，严重者会出现组织器官受累。目前，对NSF尚无有效的治疗方法。

此外，单位浓度下，高弛豫效率(r₁)的磁共振造影剂可以更有效地影响水分子的弛豫，在更小的剂量下达到同样的对比增强效果，从而降低患者接触有毒金属的剂量，降低风险。在低场下(≦1.5T)，表征分子在溶液中的翻转速率的旋转相关时间(τ_R)是影响磁共振造影剂弛豫效率的最为重要的物理参数。临床使用的小分子钆类造影剂(MW＝500左右)由于其在溶液中翻转速率过快(τ_R:～0.1ns,25℃)，弛豫效率通常在2.5-5.0mmol^-1s^-1，远远低于理论预测值(～100.0mmol^-1s^-1,0.5T,25℃)。这也成为钆类造影剂发展的一个瓶颈。

鉴于钆类造影剂潜在的多方面副作用以及较低的弛豫效率，具有较高弛豫效率的非钆磁共振造影剂的研发具有重要的临床意义和社会意义。

发明内容

本发明的目的旨在针对上述现有技术中钆类造影剂的所带来的巨大副作用，提供一种含有邻二酚羟基的类EDTA配体2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羟基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸，该配体为进一步制备非钆磁共振造影剂提供重要的结构基础。

本发明另一目的旨在提供上述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羟基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制备方法。

本发明再一目的旨在基于EDTA(乙二胺四乙酸)配体优良的螯合性能，提供一种非钆顺磁性金属配合物磁共振造影剂，满足用于临床的MRI造影剂水溶性好、弛豫效率高、毒副作用低等特点。

本发明再一目的旨在提供上述非钆顺磁性金属配合物磁共振造影剂的制备方法。