[发明专利]用于预防和/或治疗肝损伤的VVYP

说明书

本发明涉及序列Val‑Val‑Tyr‑Pro所示的肽在制备预防和/或治疗肝损伤的药物中的用途以及在制备降低转氨酶的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及VVYP(即，序列Val-Val-Tyr-Pro所示的肽)在制备预防和/或治疗肝损伤的药物中的用途。

背景技术

近年来，病毒感染、药物、化学毒物(如环境中的化学污染物等)、酗酒等因素引起的肝损伤，正越来越严重地危害人们的身体健康。肝损伤会诱发肝炎、肝硬化甚至肝癌，严重影响生活质量和健康水平。中国是世界公认的肝炎大国，约有1.3亿的肝炎病毒携带者。中国经济快速发展带来的环境污染，饮酒消费的不断增大，药物不合理使用和滥用，由此产生的化学性、酒精性和药物性肝损伤在我国有逐年增加的趋势。因此治疗肝损伤药物有着巨大的市场需求。

肝损伤通常会引起血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的升高，降低转氨酶水平是缓解和治疗肝损伤，修复肝功能的重要手段。ALT以肝脏细胞含量最高,主要分布于细胞浆水溶性部分,少量存在于线粒体中,AST主要分布于心肌，其次为肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中，在肝脏细胞中约有80％以上存在于线粒体，在轻、中度肝损伤时,以ALT升高为明显,ALT升高远大于AST升高，当严重肝细胞损伤时,线粒体受损,可导致线粒体内的酶被释放入血,此时以AST升高更明显,血清中AST/ALT比值升高。由酒精和药物代谢过程中产生的自由基可损伤线粒体膜脂质，导致线粒体AST外泄。

目前降低转氨酶的临床一线用药双环醇，是联苯双酯结构类似物，具有很好的保肝作用和一定的抗乙肝病毒活性，它对四氯化碳(CCl₄)、D-氨基半乳糖和对乙酰氨基酚引起的肝损伤以及卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝炎均有降低转氨酶的作用。但是临床应用发现，双环醇对ALT水平的降低作用远大于AST，患者服用双环醇后，ALT水平显著降低，AST水平不降甚至出现升高的现象，使得谷丙转氨酶/谷草转氨酶的比值升高。经过大量临床应用之后，很多医生仅将双环醇用于轻度肝损伤患者，主要治疗ALT水平的升高。双环醇的水溶性非常差，口服生物利用度低且波动大，不能制成注射剂，病毒株产生耐药现象等。主要降低ALT水平和差的水溶性限制了双环醇的临床使用，临床上针对保护肝线粒体从而降低AST水平的药物有待开发。目前用于治疗重度肝损伤的药物，较常用的有静脉给药的甘利欣、甘草酸制剂，细胞膜保护剂多稀磷脂酰胆碱等，这些化学药物有一定的副作用，且远期治疗效果差，此外，重度肝损伤时，肝脏对许多药物的清除能力下降，使用药物过多易造成肝损伤，因此寻找更好降酶效果且毒性低的肝修复药物迫在眉睫。

Val-Val-Tyr-Pro肽(即，VVYP，其中，Y代表：L-酪氨酸；V代表：L-缬氨酸；P代表：L-脯氨酸)在日本多项专利文献中均有报道：Val-Val-Tyr-Pro肽具有抑制血中甘油三酯浓度作用，可预防或治疗人或动物的肥胖症、高血脂症及其并发的高血压症和动脉硬化等循环器官类疾病(特开平9-255698)。此外，Val-Val-Tyr-Pro肽具有降低处于高血糖状态的受试者血糖水平的作用，可用于预防或治疗由高血糖引起的疾病(特表2008-519758)。除此之外，Val-Val-Tyr-Pro肽具有抑制处于高胆固醇状态或该前阶段的患者的胆固醇再上升的作用，可用于预防或治疗由于胆固醇再上升导致的高胆固醇状态引起的病态或疾患，并且Val-Val-Tyr-Pro肽具有降血压作用(2007-137816)。在中国专利文献中也有报道，Val-Val-Tyr-Pro肽具有抗紧张、不安、应急力低下等功能作用(CN 101633945A)。

但现有技术中没有关于Val-Val-Tyr-Pro肽对预防和治疗肝损伤保护作用中的记载。

发明内容