[发明专利]一种普萘洛尔的制备方法

说明书

本发明公开了一种普萘洛尔的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下制备步骤：以萘酚(I)、环氧氯丙烷、异丙胺为起始原料，在反应溶剂、碱、相转移催化剂的作用下发生反应，生成普萘洛尔（TM）。该制备工艺反应一步完成，大大简化工艺步骤，容易控制，可实现工业化生产且降低了工艺成本。

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种普萘洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸普萘洛尔化学名称 ：1- 异丙氨基 - 3- (1- 萘氧基 )-2- 丙醇盐酸盐。其结构式如下：

盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的 β 受体阻断剂，能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine) 的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。

现有工艺路线：萘酚和环氧氯丙烷反应制备成3-（1- 萘氧基）-1，2- 环氧丙烷，然后再与异丙胺反应生成目标化合物：

现有的合成路线有以下缺点：（1）现有的合成方法一般都是先用萘酚和环氧氯丙烷反应制备成3-（1- 萘氧基）-1，2- 环氧丙烷，然后再与异丙胺反应生成目标化合物，增加了工艺步骤和成本；（2）3-（1- 萘氧基）-1，2- 环氧丙烷与异丙胺的开环反应，收率不高，一般只有约 50%，后处理需要回收异丙胺，增加了成本和工艺步骤，如果想提高收率，需要在高于常压条件下进行，但过程不容易控制，后处理繁琐，存有安全隐患，在工业化生产中存在一定弊端。

发明内容

本发明的目的：（1）所有原料成本低，在市场上容易获取；（2）反应一步完成，大大简化工艺步骤，容易控制，可实现工业化生产且降低了工艺成本；（3）使用了绿色环保的水做为反应溶剂，降低了对环境的污染。

为实现上述发明目的，本发明具体技术方案为：

本发明所述一种普萘洛尔的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下制备步骤：以萘酚( I ) 、环氧氯丙烷、异丙胺为起始原料，上述三种原料一次性加入反应瓶，在反应溶剂、碱、相转移催化剂的作用下发生反应，所述反应一步完成生成普萘洛尔（TM）。

发明路线：

反应条件：（1）反应溶剂 ：醇类（例如甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇等）、水，优选水；（2）反应用到的碱：醇碱（例如甲醇钠、乙醇钠等）、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，优选氢氧化钠；（3）萘酚( I )：环氧氯丙烷：异丙胺：相转移催化剂物料摩尔比为 1:1~2:1~3:0.02~0.2. 优选为 1:1.1:1.5:0.05；（4）相转移催化剂：相转移催化剂是选自下述之中的一种或多种：

a、聚醚类：链状聚乙二醇：H(OCH2CH2)nOH、链状聚乙二醇二烷基醚：R(OCH2CH2)nOR；

b、环状冠醚类：18冠6、15冠5、环糊精等；

c、季铵盐：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等；

d、叔胺：R3N如三丁胺等；

e、季铵碱：R4NOH等；

f、季膦盐。

反应具体步骤如下：