[发明专利]一种二醇二氮烯鎓结构的一氧化氮供体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于功能高分子材料领域，涉及一种二醇二氮烯鎓结构的一氧化氮供体及其制备方法和应用，具体涉及一类负载量高、形态可控的具有二醇二氮烯鎓结构的空心聚合物纳米微球及其制备方法。

背景技术

一氧化氮作为反应性活性因子广泛存在于生物体内。生物体中血管壁的正常伸缩舒张、血小板聚集和粘附作用、系统的免疫应答、伤口愈合过程、癌症中的生理学作用、以及细菌免疫等方面都需要生理浓度的一氧化氮参与，因此当体内一氧化氮生物合成途径受到破坏或者抑制的时候，生物体就会出现一系列的病变，包括心脑血管功能异常、组织或者器官正常菌群失调甚至癌变，因而外源性NO对于这些疾病的预防和治疗有重要意义。

然而，一氧化氮气体的高反应活性，使得一氧化氮本身不可能作为直接的药剂或者治疗措施来使用。目前，市面上关于一氧化氮供体的药物很少，一般为小分子一氧化氮类药物，比如硝酸或者亚硝酸的有机酯类。但这类小分子的一氧化氮供体作用机制长期不明确，且不具备控制释放的机制存在，使用中会存在一些问题。

为了得到可控的一氧化氮供体体系，涌现出了众多一氧化氮供体体系或者模型构建的报道：包括有机(亚)硝酸盐类化合物、金属-一氧化氮复合物、亚硝基胺类化合物、二醇二氮烯鎓结构物以及亚硝基硫醇结构物等。由于能够在生理条件或者媒介中，能够自动得释放出一氧化氮，二醇二氮烯鎓结构物的一氧化氮负载体系表现出广泛的应用前景。

稳定的二醇二氮烯鎓结构物可以由一氧化氮和二级胺类物质在强碱条件下合成。有效的二醇二氮烯鎓结构物的形成需要一类二级碱基团位点(可以为一类未反应的胺类物质和一类加入的有机金属碱)与一氧化氮发生亲核反应过程而形成，金属有机碱可以提供的正离子，对于形成的二醇二氮烯鎓结构物中阴离子，起到稳定作用。二醇二氮烯鎓类型的一氧化氮供体因为能被激发胺基位点形成的二醇二氮烯鎓结构物从而释放出一氧化氮(二醇二氮烯鎓结构物在pH为7.4，37℃生理条件下，每一个二醇二氮烯鎓位点释放出两分子的一氧化氮)，因而受到关注，适合在生物体需要的时候，作为一氧化氮供应源来满足机体正常机理活动。

然而将二醇二氮烯鎓结构物负载体系作为一氧化氮供应源来使用，其负载量有限，如何进一步提高NO负载量、获得尽量高负载密度的负载体系，仍是本领域内面临的技术难题。

发明内容

针对二醇二氮烯鎓结构的一氧化氮负载量低的问题，发明人前期研究发现，二醇二氮烯鎓结构物负载体系结合交联空心结构的聚合物纳米微球，设计负载有二醇二氮烯鎓结构物的空心纳米微球可以实现一氧化氮高负载量化(Tuanwei Liu et al，“Silica/polymer microspheres and hollow polymer microspheres as scaffolds for nitric oxide release in PBS buffer and bovine serum”,Polym.Chem.,2015,6,1512)，然而，其一氧化氮的负载量仍有待于进一步提高。发明人在此基础上，进一步研发从而提出了本发明。

本发明的首要目的在于提供一种高负载密度的二醇二氮烯鎓结构的空心聚合物纳米微球的制备方法。

本发明的目的之二在于提供上述二醇二氮烯鎓结构的空心聚合物纳米微球。

本发明的目的之三在于提供上述二醇二氮烯鎓结构的空心聚合物纳米微球的应用。

为实现上述目的，具体的，本发明涉及以下技术方案：

首先，本发明公开了一种高负载密度的二醇二氮烯鎓结构的空心聚合物纳米微球的制备方法，所述方法包括：

(1)采用聚丙烯酸纳米聚合物微球作为反应核心，加入功能性单体(2-乙基(叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酸酯，bocAmEMA)、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)以及引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)进行反应，获得核壳结构的双层高分子复合纳米微球；

(2)双层高分子复合纳米微球通过碱溶解脱除聚丙烯酸纳米聚合物微球，得空心聚合物纳米微球；将得到的空心聚合物纳米微球，与一氧化氮反应进行一氧化氮的负载，获得高负载密度的二醇二氮烯鎓结构的空心聚合物纳米微球。

发明人基于研究发现，不同的聚合物微球核心以及不同的聚合引发剂、单体等的选择，对于核壳结构的双层高分子复合纳米微球以及空心聚合物纳米微球的形成，存在明显的差异化影响，包括：