[发明专利]核受体Nr4a1活性调节剂在制备治疗SNRPN表达异常疾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属生物医药技术领域，涉及核受体Nr4a1活性调节剂在SNRPN表达异常疾病中的新医药用途。尤其涉及核受体Nr4a1活性调节剂在制备治疗SNRPN表达异常疾病如，Prader-Willi综合征(PWS)、孤独症谱系障碍(ASD)等神经代谢障碍性疾病药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了小分子核糖体蛋白多肽N(Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N,SNRPN)基因位于人类15号染色体长臂11-13(15q11-13)区域，该染色体区域稳定性差，是继唐氏综合症以外最常见的人类染色体异常区段。研究显示，SNRPN在脑组织中特异性高表达，参与大脑前mRNA剪切，表达异常与Prader-Willi综合征(PWS)、孤独症谱系障碍(ASD)等多种神经代谢障碍性疾病有关。

有研究报道，SNRPN启动子区域CpG岛在母系来源染色体高度甲基化，仅父系来源染色体转录。父源染色体15q11-13缺失，15号染色体母同源二倍体，或控制15q印记基因表达的印记中心缺陷均可导致PWS，大部分已经发现的PWS病例SNRPN水平明显下降，几乎不能检测到。PWS发病率为1:10,000-1:30,000，主要症状表现为先天性肌张力低下，1岁前喂养困难，而1岁后出现食欲亢进，从而导致极度肥胖，同时伴有轻中度的智力低下，很多患儿有焦虑、对立违抗、攻击、重复刻板等行为问题。随着业内人员对PWS的认识逐渐加强，在出生后及时给予喂养支持，因此增加了新生儿期存活率，但随着年龄增长，肥胖带来的生活问题却成为治疗难题。如，该疾患累及的孩童虽然智力能力仅轻、中度损伤，但由于过度肥胖、行为等问题不能进入学校学习，丧失生活自理及工作能力，往往20岁左右便由于心肺疾病、胃破裂等并发症的发生导致死亡。

目前临床实践中的干预措施有，通过饮食监控、补充生长激素、催产素鼻吸入、胃袖套状切除术等治疗方法，上述针对PWS的干预措施虽取得一定的效果，但不能从根本上解决食欲亢进、认知及行为异常等问题。由于目前用于研究的PWS小鼠模型多在生后数天内死亡，少数存活时间稍长的动物模型不能完全复制人类PWS肥胖的转变过程，因此，尚缺乏有效的PWS动物模型作为治疗、药物研究基础。

有研究显示，15q11-13染色体区域拷贝数增加是最常见的孤独症细胞遗传异常之一，其发生率约为1-3％^2,9。目前父源染色体15q11-13拷贝数增加病例不多，但越来越多的病例发现父源15q11-13拷贝数增加(SNRPN表达水平上升)患者存在智力发育障碍，及社交、刻板等ASD行为。研究发现父源15q11-13(小鼠与人类相对应的区段位于7号染色体)拷贝数增加小鼠模型，过度表达SNRPN，在生后出现肥胖，伴有社交技能异常、发声能力发展异常，以及刻板行为及焦虑。该小鼠繁殖、存活能力强，可以模拟肥胖以及行为认知异常改变，是目前较好的ASD的研究动物模型，同时将为PWS研究起到重要参考价值。

本申请的发明人基于现有技术的基础，拟通过调控SNRPN表达或其下游信号通路研究提供为治疗SNRPN表达异常引起的PWS、ASD等神经代谢障碍性疾病的新干预措施。尤其是提供核受体Nr4a1活性调节剂在制备治疗SNRPN表达异常疾病如，Prader-Willi综合征(PWS)、孤独症谱系障碍(ASD)等神经代谢障碍性疾病药物中的用途。

发明内容

本发明的目的在于，提供核受体Nr4a1活性调节剂在SNRPN表达异常疾病中的新医药用途。尤其涉及核受体Nr4a1活性调节剂在制备治疗SNRPN表达异常疾病如，Prader-Willi综合征(PWS)、孤独症谱系障碍(ASD)等神经代谢障碍性疾病药物中的用途。

本发明基于现有技术的研究基础，针对目前在肿瘤治疗中的调控SNRPN表达的药物存在的不成熟，毒副作用大的缺陷，通过对目前较好的ASD的研究动物模型研究调控SNRPN表达或其下游信号通路的影响，为治疗SNRPN表达异常引起的PWS、ASD等神经代谢障碍性疾病提供新的干预措施，同时为PWS研究提供重要参考价值。

更具体的，本发明进行了下述有关SNRPN表达异常调控Nr4a1表达水平，影响神经元形态及功能的实验，结果证实通过转染Nr4a1或Nr4a1拮抗剂调控Nr4a1表达或转录活性，可以改善SNRPN表达异常引起的神经元形态或功能改变。