[发明专利]两种他卡西醇中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成，具体是涉及两种他卡西醇中间体的制备方法。

背景技术

银屑病(Psoriasis) 俗称牛皮癣，是常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病。其特

征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。通常在自然人群中的发病率大约为0.1％一3％。据不完全统计，我国银屑病的患病人数在200 万人以上。且每年平均要新增10 万人左右的银屑病患者。

他卡西醇(tacalcitol)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，主要用于抑制和减轻牛皮癣的发展和症状，在专利WO8700834中有两个重要中间体的合成方法，其用维生素D2为起始物料用SO₂加成反应而来，合成路线如下所示：

其中涉及到两个关键的中间体，两中间体都使用液体SO₂作为亲电反应试剂，所使用的液体SO₂分别是原料的4V和10V，用量很大，且制备液体SO₂工时很长，另外制备SO₂所用的浓硫酸和亚硫酸氢钠,尾气吸收使用的NaOH消耗量也很大，真正反应消耗的SO₂的量远远不到1V，所以使用液体SO₂制备两个关键的中间体，工时长，成本高、环境污染大，限制了大规模工业生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明使用气体SO₂合成了目标产物，为工业生产打下基础。

一、以液体SO₂为亲电反应试剂，其工艺如下：

上述工艺以维生素D₂经过SO₂气体亲电加成反应制得他卡西醇中间体2。

二、以液体SO₂为亲电反应试剂，其工艺如下：

上述工艺以他卡西醇中间体6经过SO₂气体亲电加成反应制得他卡西醇中间体7。

上述两种工艺的生产路线使用的SO₂量大且远远过量且工时长，因此开发一种SO₂消耗少，且工时短的工艺路线显得至关重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种SO₂消耗少，快速的他卡西醇中间体的制

备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

他卡西醇中间体2的制备方法，它是将维生素D₂经过SO₂气体亲电取代反应制得他卡西醇中间体2，反应路线如下：

。

按上述方案，所述SO₂亲电反应为：将维生素D₂加入装有二氯甲烷的反应瓶中，搅拌溶解，往反应瓶中通入SO₂气体，控温反应，TLC 点板至原料反应完全，减压浓缩二氯甲烷至干得到他卡西醇中间体2。

按上述方案，所述的二氯甲烷的体积和维生素D₂的质量的比例为4 ～ 8:1mL/g。

按上述方案，所述的反应温度为：-20 ～ -10℃ ；所述的反应时间为：2 ～ 3h。

按上述方案，所述减压浓缩温度为：<35℃。

他卡西醇中间体7的制备方法，它是将他卡西醇中间体6经过SO₂气体亲电取代反应制得他卡西醇中间体7，反应路线如下：

。

按上述方案，所述二氯甲烷的体积和他卡西醇中间体6的质量的比例为4 ～ 8:1mL/g。

按上述方案，所述的反应温度为：-20 ～ -10℃ ；所述的反应时间为：2 ～ 3h。

按上述方案，所述减压浓缩温度为：<35℃。

本发明的有益效： 利用SO₂气体为亲电试剂，消耗量少，工时短，污染低，合成中间体收率和纯度都较高。

具体实施方式

实施例一：

(1) 他卡西醇中间体2的制备