[发明专利]一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，以及该化合物在检测氢溴酸沃替西汀中有关物质含量中应用。所述的制备方法为将式Ⅱ化合物溶解于有机酸中，加入双氧水，反应2～20小时，处理得到式Ⅰ化合物。通过对该化合物的研究，可以为氢溴酸沃替西汀杂质的定性及定量分析提供对照品，从而能够有效改善氢溴酸沃替西汀的质量控制标准，保障安全用药。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物的制备方法及其应用，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法，和该化合物在氢溴酸沃替西汀有关物质定量测定中的应用。

背景技术

氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine hydrobromide)由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制，于2013年10月在欧洲上市，用于治疗成人重度抑郁症。

氢溴酸沃替西汀被认为是双重作用机理联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀可抑制5-HT再摄取，具有5-HT_1A受体激动剂、5-HT_1B受体部分激动剂、5-HT₃、5-HT_1D、5-HT₇受体拮抗剂、5-HT转运蛋白抑制剂的功能。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质—血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱的水平。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。

氢溴酸沃替西汀在强氧化降解条件下较容易降解为式I化合物，

分子式为：C₁₈H₂₂N₂OS

分子量为：314

其结构式如下：

专利WO2014/191548报道了式I化合物的合成方法，其合成路线如下：

该路线的缺点是：(1)反应步骤长，并且多次用到柱层析进行分离，操作繁琐；(2)所得式Ⅰ化合物纯度仅为96％左右，不能满足质量研究的需要。

同时，现有关于氢溴酸沃替西汀的公开文件中并没有涉及氢溴酸沃替西汀有关物质(如降解产物)的制备方法及其检测定量手段，而氢溴酸沃替西汀中的有关物质很可能导致严重不良反应的发生。因此，目前还需要对氢溴酸沃替西汀的降解产物作进一步研究，用于在氢溴酸沃替西汀的质量标准中对有关物质的含量进行有效控制，从而保障用药安全。

由于国内外文献均没有对式I化合物的相关毒性研究报道，在缺乏毒性研究数据支持其对人体无害的情况下，为保障用药安全，发明人寻找到一种该式I化合物的合成方法，以及在氢溴酸沃替西汀杂质定量检测中使用式I化合物的方法。

发明内容

因此，本发明的目的是克服现有技术中对氢溴酸沃替西汀杂质相关研究的空白，提供了一种式I化合物的制备方法。

本发明的还一个目的提供式I化合物在用于氢溴酸沃替西汀杂有关物质定量检测中的应用，从而有利于明确和改善氢溴酸沃替西汀的质量标准，进一步保障安全用药。

在研究氢溴酸沃替西汀原料及其相关制剂的过程中，发明人发现氢溴酸沃替西汀可降解为“1-[2-(2，4-二甲基-苯亚砜基)-苯基]-哌嗪”，结构式如式I。发明人意外地发现，氢溴酸沃替西汀在强氧化降解条件下较容易降解为式I化合物，其降解情况见下表1：

表1不同条件下生成的式I化合物比较