[发明专利]3‑胺基‑6‑酰基雌酚酮合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-胺基-6-酰基雌酚酮合成方法的合成方法，该方法在3位和6位一步引入两个官能团，高效合成3-胺基-6-酰基雌酚酮。

背景技术

甾体雌激素(Estrogen)是保持女性体内生理平衡非常关键性的内源性调节剂，也是最早被发现和分离得到的甾体激素。雌激素与受体之间的作用被认为是其调节人体多种生理过程的来源，女性体内有数百个部位含雌激素的受体。对甾体雌激素的结构进行改造可以显著影响与受体的结合，控制雌激素的表达，甚至表现行为可在激动剂和拮抗剂之间变化。对甾体雌激素各个位点结构进行改造已经成为筛选新型药物的一个重要手段。

雌激素3位为酚羟基，将其改造为胺基后的产物也具有多种生理活性，是潜在的雌激素类药物。常规的合成方法有两种，都使用雌酚酮作为起始原料。一种采用SmilesSmiles重排将3位羟基取代为胺基，但该方法产率较低。另一种方法通过钯催化的C-N偶联反应合成，但反应路线较长，需要使用贵金属，产率也不高。

雌激素6位的取代对雌激素药物的活性具有显著影响，但合成方法不多。由于雌激素中6位为苄位，酸性较高，可通过强碱攫氢后氧化引入羟基，再经过多步转化引入取代基，该方法路线长，产率低。

快速、多样化的合成方法对潜在药物的筛选非常重要。常规的合成3-胺基和6取代的雌激素的方法都以雌酚酮为原料，稳定的A环导致能进行改造的位点很少，很难在短时间快速合成大量结构各异的雌激素化合物。

我们使用易于获得的19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮为原料，通过retro-aldol芳构化反应高效的合成了多种结构特殊的甾体雌激素，具有条件温和，试剂便宜易得易于多样化合成等特点。如在原甲酸酯作用下一步合成3-烷氧基雌酚酮，避免了使用毒性大的烷基化试剂。([1]Y.Jing,C.-G.Xu,K.Ding,J.-R.Lin,R.-H.Jin,W.-S.Tian,Tetrahedron Letters 2010,51,3242-3245；[2]D.-Q.Zheng,Y.Jing,B.-Y.Zheng,Y.-F.Ye,S.Xu,W.-S.Tian,H.-Y.Ma,K.Ding,Tetrahedron 2016,72,2164-2169.)

本专利以19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮为原料，在胺的作用下，通过串联的胺基化/芳构化/分子内亲核加成反应，高效合成3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)。

该方法使用的试剂价格便宜，易于制备，无毒无污染。简单的改变试剂和反应物19位取代基就可以快速、高通量的合成一系列3-胺基-6-酰基雌酚酮，进而合成多种雌激素。本专利为此类化合物的合成提供了快速、高通量的方法，为构效关系研究和新药的筛选提供了保障。

发明内容

本发明提供了一种快速的3-胺基-6-取代雌酚酮的合成方法，以易得的19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮为原料，在胺的存在下，一步完成3位胺基和6位酰基的构建。

本发明提供了一种3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)的合成方法，其特征是以19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮(II)与胺反应一步获得3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)：

所述的R＝Me,Et,n-Pr,i-Pr,n-Bu,i-Bu(异丁基),s-Bu(叔丁基),n-Pent(正戊基),n-Hex((环己基)己基),c-Pent(环戊基),c-Hex(环己基),n-C_nH_2n+1，Ph，-COOMe,-COOEt；所述n＝7-22；

所述的胺(HNR₁R₂)为吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉；

19-酰氧基雄甾-1,4-二烯-3,7-二酮(II)和胺在50～150℃温度下反应1～50小时，得到3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)；

所述的化合物(II)和胺的摩尔比为1：1-40；

所述的3-胺基-6-酰基雌酚酮(I)的合成方法中，所述的反应有机溶剂为甲 醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，四氢呋喃，二氧六环，DMSO，乙腈，氯仿。推荐所述的化合物(II)与有机溶剂的重量和体积的比例为1克：1mL～50mL。

采用本发明的方法，推荐反应产物经过蒸馏除有机溶剂、重结晶或柱层析的分离纯化。

本发明优于已知常规方法：

1)反应效率高，可同时构建多个官能团。