[发明专利]新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及新型的噁唑烷酮衍生物、制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及此类衍生物在抗感染疾病中的用途。

背景技术

各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，已严重威胁着感染性疾病患者的生命健 康，探索新的抗耐药性革兰氏阳性菌的药物已成为国内外医药界的研究热点。噁唑烷酮类 抗菌药是近30年来继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌药，能够通 过抑制极早阶段的蛋白质合成而杀死革兰氏阳性病原体，具有抑制多重耐药性革兰氏阳性菌的功效。

现有技术中，已公开了多种噁唑烷酮衍生物，但迄今，噁唑烷酮类单个抗菌剂只有利奈唑胺 (ZYVOX) 已被批准用于治疗微生物感染，但其使用时间较长后部分出现了可逆的 血小板减少和其他骨髓抑制反应，且药物的抗菌谱不能充分地覆盖由流感嗜血杆菌和卡他 莫拉菌和非典型病原体引起的上呼吸道感染，所以对新的抗感染剂仍然有着很大的需求。

发明内容：

本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的新型噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。

本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。

本发明第三方面提供本发明第一方面所述噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。

本发明第四方面提供了本发明第一方面所述噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备微生物感染药物中的应用。

本发明第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明第一方面所述噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐以及任选的药学可接受的载体。

发明详述

为了实现上述目的，本发明提供了一系列如下通式（I）所示的新型噁唑烷酮类化合物，同时还提供了一系列通式（I）所示的噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：

其中:

R₁选自、、、、、

、、、、、、、、、；

R₂选自氢、羟基、甲基、卤素、羟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基 C₁-C₁₀烷基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；

R₃选自 OH，NH(C＝O)CH₃、-NR₄R₅、-OR₆、氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基、三唑、烷基磷酸酯、亚磷酸酯、磷酸酯、或磷酸酯的金属盐；

其中，

R₄ 和 R₅ 相同或不同，分别表示氢、1-4个碳原子的烷基或乙酰基；

R₆为氢、1-3 个碳原子的烷基或酰化氨基酸；当 R₆ 为酰化氨基酸时，氨基酸为丙氨酸、氨基乙酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯基丙氨酸、β-丙氨酸或缬氨酸。

优选地，上述噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐如式（II） 所示 ：

R₁、R₂和R₃如权利要求 1 所定义。

本发明提供噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中，所述噁唑烷酮类化合物括下列化合物：

。

本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述噁唑烷酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。步骤如下：

上述各式中，R₁、R₂、R₃定义如前。

在极性溶剂中，在保护剂和有机碱存在下，将化合物A与B反应1-12小时，得到化合物（I）。

上述化合物包括消旋体、S构型、R构型。

本发明还提供噁唑烷酮类化合物或其药用盐在制备微生物感染药物中的用途。