[发明专利]硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用

说明书

本发明公开了硝唑尼特及其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，及用于治疗与增加Aβ清除及/或抑制Tau蛋白磷酸化相关的神经退行性疾病，比如帕金森病等的药物的用途。在所述用途中，硝唑尼特及其药学上可接受的盐可以通过增加Aβ清除及/或抑制Tau蛋白磷酸化起到相关药效。硝唑尼特及其药学上可接受的盐具有明显的促进神经胶质细胞对外源性Aβ的清除作用，可以明显的抑制神经细胞内Tau蛋白的磷酸化水平，并且能够明显的逆转APP/PS1的转基因AD小鼠的记忆力损伤作用。

技术领域

本发明涉及药物治疗学领域，具体涉及硝唑尼特及其药物组合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，更具体地，本发明涉及硝唑尼特及其药学上可接受的盐或其药物组合物具有增加Aβ清除及/或抑制Tau蛋白磷酸化而用于制备治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)是一种进行性神经退行性疾病，以Aβ聚集导致的神经外淀粉样蛋白沉淀，tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结以及神经元细胞凋亡等为其主要标志。AD具有高度年龄依赖性，随着年龄增加，AD的发病率也会急剧提高，截止2011年全球已经有超过3000万人口患有痴呆，并且随着全球人口老龄化，每年AD患者人数在高速增长。目前我国已进入老年社会，AD也成为一个导致老年人生活质量下降并导致死亡的重要原因。目前，在临床上治疗AD的药物只能减缓患者的病症，并不能阻断AD的进程，因此对能够阻断AD病理进程的新型抗AD药物的发现有着迫切的需求。随着研究的进展，AD的发病机制已经初窥端倪，阿尔茨海默病患者尸检显示其脑组织出现明显的萎缩，脑细胞出现广泛死亡，时在这些部位可见明显的老年斑、神经原纤维缠结等病变。因此目前AD的发病机制主要提出了两种假说：β淀粉样蛋白(Aβ)假说和tau蛋白假说，目前的研究认为针对此两种假说的抗AD药物可能具有阻断AD病理进程的作用。

β淀粉样蛋白(Aβ)假说认为，Aβ蛋白是老年斑的主要成分之一，由淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶依次剪切生成，它在大脑组织中过度增加导致神经系统产生氧化应激，炎症反应等最终导致神经元凋亡及AD的发生。因此普遍认为通过抑制Aβ的生成或促进Aβ的清除来减少整体脑中Aβ的含量将可以有效的预防或治疗AD，而这也是目前抗AD新型药物的主要研发方向之一(Yamin G,Ono K,Inayathullah M,Teplow D B.Amyloidbeta-protein assembly as a therapeutic target of Alzheimer’s disease.CurrentPharmaceutical Design,2008,14:3231-3246；Kurz A,Perneczky R.Amyloid clearanceas a treatment target against Alzheimer’s disease.Journal of Alzheimer'sdisease,2011,24[Suppl 2]:61-73.)。

Tau蛋白假说认为，由tau蛋白高度磷酸化形成的神经纤维缠结最终同样会导致神经元递质传递损伤，神经元的凋亡等最终导致AD发生。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，可以促进管蛋白组装成微管和维持微管的结构，在神经组织中广泛表达，并在AD患者脑组织中被异过度磷酸化(D.N.Drechsel,A.A.Hyman,M.H.Cobb,M.W.Kirschner.Modulation ofthe dynamic instability of tubulin assembly by the microtubule-associatedprotein tau.Molecular biology of the cell,1992,3,:1141)。正常情况下，tau蛋白的磷酸化和去磷酸化处于动态平衡，但异常情况下，tau蛋白会过磷酸化，失去维持微管结构的功能，引发AD，帕金森氏综合征等疾病。