[发明专利]一种姜黄素‑氨基酸偶联物和用途

说明书

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于治疗炎症类疾病的姜黄素-氨基酸偶联物和用途，特别是涉及姜黄素-氨基酸二元偶联物在制备抗炎药物中的应用。

背景技术

姜黄素(Curcumin，化学名：1,7-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮)是从姜黄属植物姜黄、郁金、莪术的干燥根茎中提取分离出来的一种多酚类化合物(化学结构如式A所示)，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节血脂、抗纤维化等广泛的药理作用，可用于治疗肿瘤、糖尿病、艾滋病、风湿性关节炎、动脉粥样硬化等临床疾病^[1-7]。经大量科学研究证实，姜黄素对多种病因引起的炎症均存在不同程度的抑制作用，且不良反应少。与吲哚美辛、保泰松等传统抗炎药物相比^[8]，姜黄素具有毒性低、人体耐受性程度高等明显的优势，但也存在水溶性差、化学结构不稳定性、生物利用率低等缺陷^[9]。因此，运用前药设计理念对姜黄素的母体结构进行修饰，改善姜黄素的溶解性，提高稳定性和生物利用度，增强生物活性成为解决姜黄素应用缺陷的有效策略之一。

式A

以往的研究者大多采用剂型改造的方式克服姜黄素的应用缺陷。Shahani等^[10]制备出一种姜黄素PLGA载药微球，明显改善了姜黄素的水溶性，并达到持续释放4周的缓释效果。Seo等^[11]制备了一种姜黄素与HS15的固体分散体，生物利用度较姜黄素有显著的提高。kahashi等^[12]制备出一种姜黄素脂质体，该脂质体的吸收速度及程度均较姜黄素有很大提高，特别是血浆中的抗氧化活性突出，说明脂质体载药技术是提高姜黄素溶解度，增强其生物利用度的一种有效方法。此外，还有学者研究了微乳、包合物、纳米粒、高分子聚合物胶束等^[13]姜黄素的水溶性药物递送系统，它们均可在一定程度上改善姜黄素的水溶性和生物利用度。

除了剂型改造之外，学者们还尝试合成了一系列姜黄素的同源类似物，以期探寻水溶性更好、生物活性更高的姜黄素衍生物。姜黄素母体存在多个修饰位点，如：苯环取代、酚羟基取代、活泼亚甲基取代、1,6-庚二烯-3,5-二酮连接链的修饰等^[14-15]。近年来，在姜黄素的酚羟基位置上引入氨基酸、胡椒碱、葡萄糖等内源性小分子的研究引起了科研工作者的广 泛关注，其中，姜黄素的氨基酸衍生物具有良好的水溶性，可以在肿瘤等组织或细胞富集，并降解、释放出姜黄素，发挥出抗氧化、抗突变、抗肿瘤作用等^[16-19]。

Parvathy等^[14]采用叔丁氧羰基(t-Boc)保护的氨基酸制备出一系列氨基酸姜黄素衍生物，它们的水溶性较姜黄素均有不同程度的提高(1～10mg/mL)，同时抗氧化活性也有明显改善。Mishra等^[16]制备了姜黄素的甘氨酸衍生物1，具有很好的促进肿瘤细胞调亡的活性。陆鹏等^[17]合成了2(N-马来酰-甘氨酸衍生物)和3(N-马来酰-L-缬氨酸衍生物)，但它们的抗肿瘤活性较姜黄素略差。Dubey等^[18]将姜黄素与缬氨酸、甘氨酸通过高分子固相载体树脂(CPG-LCAA)反应得到姜黄素的单酯衍生物4-5，而双酯衍生物6-7则在溶液中分别与谷氨酸和缬氨酸反应得到的。这些姜黄素衍生物具有良好的水溶性、缓慢的代谢过程以及良好的细胞吸收，抗肿瘤实验表明这些衍生物在相同水平下比单用姜黄素具有更强的活性，且单酯衍生物比双酯衍生物活性更好(1-7化学结构如式B所示)。

式B

Mishra等^[16]设计合成姜黄素的胡椒碱衍生物作为抗肿瘤前药，希望通过胡椒碱的引入提高姜黄素的生物利用度。Dubey等^[18]通过将姜黄素与脱亚甲基的胡椒酰氯在吡啶中反应得到一个双酯衍生物。由于该衍生物结构上具有多个酚羟基，故比Mishra的化合物具有更好的抗突变活性。因此，通过设计合成多元酚结构有助于明确和放大姜黄素的生物活性,特别 是抗肿瘤活性。Arafa^[19]报道了姜黄素β-糖苷衍生物对Caco-2，HT29和T84人类肿瘤细胞株的细胞毒性，结果显示其能结合β-糖苷酶并活化凋亡蛋白酶，通过激活caspase-3和caspase-9促使肿瘤细胞凋亡。