[发明专利]芍药苷在制备促进血管新生的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种芍药苷的制药用途，尤其是一种芍药苷在制备治疗缺血性疾病的药物中的用途。

背景技术

近数十年来，随着人类生活水平提升，心脑血管病发病率逐渐升高。根据世界卫生组织对过去十年世界十大死亡原因调查的结果，心脑血管疾病是世界上导致人类死亡的重要原因。缺血性心脑血管病给社会、家庭和患者带来沉重的负担和巨大的痛苦。尽管近年来对于缺血性心脑血管病的预防和治疗方面已有很大的进步，但其治疗措施的发展仍不能满足患者的需要，缺血性心脑血管病的致死率仍居高不下。积极探索有效的防治药物，对进一步提高我国缺血性心脑血管病的预防及治疗水平具有重要意义。治疗性血管新生概念的提出，为缺血性心脏病提供了新的治疗途径，已有越来越多的基于促血管新生的临床试验取得了较好的疗效。

血管新生是在既有的成熟血管系统的基础上通过扩张和重塑形成新的成熟血管网络的过程。在生理或病理条件下，血管新生对血管系统均发挥重要作用，它既是机体正常发育、生殖和组织修复的基础，也与某些疾病(如慢性炎症、肿瘤的生长和伤口愈合等)的病理过程息息相关。在成年人，生理情况下血管新生通常仅发生在伤口愈合、肌肉增长、女性生理周期、孕期等过程中。

血管新生主要分为出芽式血管新生和套叠式血管新生两种形式。出芽式血管新生在卵黄囊及胚胎中均可发生；主要过程包括基膜溶解、细胞增殖、细胞迁移、细胞成管。套叠式血管新生是已存在的血管壁上相对的内皮细胞向管腔内生长，形成双层内皮细胞，随后双内皮细胞层及基底膜裂开，经过平滑肌细胞及周细胞包围，形成两个新的血管。

影响血管新生的因素有很多，可分为促进和抑制两种因子。促血管新生因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、腺苷、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素、缺氧诱导因子1-α(HIF-1α)等。血管新生抑制因子主要包括：1)凝血酶敏感蛋白-1、血酶敏感蛋白-2；2)内皮抑素、血管抑素；3)Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶；4)色素上皮细胞衍生因子；5)金属蛋白酶组织抑制因子；6)血小板第四因子、血管抑制蛋白、分泌性细胞因子白介素、肌钙蛋白。在上述这些因子中，绝大部分是内源性的物质，生产成本高，价格昂贵。因此，目前迫切需要一种廉价的外源性促进血管新生的物质。

传统中药是祖先留给我们的宝藏。我们期待从其中可以寻找廉价的促进血管新生的物质。在传统中药中，赤芍作为活血化瘀的代表中药，常见于血府逐瘀汤、补阳还五汤等活血化瘀方剂中。李东垣称其能：“破瘀血而疗腹痛……，仲景方中多用之者”。《本草从新》：“白芍药……白益脾，能于土中泻木，赤散邪，能血中之滞。赤白各随花色，单瓣者入药”。赤芍中含有多个有效成分，如赤芍801、赤芍精、芍药苷等，它们均具有很好的药理作用。芍药苷是赤芍中的主要活性成分。芍药苷是一种单萜类化合物。白芍总苷(TGP)是芍药的水/酒精提取物，现在主要在临床上用于关节炎的治疗，芍药苷是其主要活性成分。在关节炎模型上白芍总苷可以缓解疼痛、关节水肿、滑液囊肥大并减轻骨损害及软骨退化。有文献报道，白芍总苷可以通过减少前列腺素E2、白介素B4、一氧化氮、活性氧、促炎细胞因子及趋化因子的产生从而抑制炎症。有文献报道，白芍总苷、芍药苷可以抑制淋巴细胞及成纤维细胞样滑膜细胞的增殖、抑制血管新生、减少基质金属蛋白酶生成。还有文献报道，白芍总苷可以显著抑制VEGF诱导的血管新生。CN104147034A公开了一种抑制血管平滑肌细胞增殖的中药组合物，所述组合物由黄芪甲苷、苦杏仁苷和芍药苷组成。上述文献也是利用了芍药苷对于血管平滑肌细胞增殖的抑制作用。CN103830255A公开了芍药苷在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用，其单位剂量为50～200mg。在上述剂量范围内，芍药苷依然表现出抑制血管新生的作用。

综上，传统的观点认为，芍药苷主要用于抑制血管新生。

发明内容

本申请的发明人克服了现有技术的偏见，意外地发现芍药苷在较低剂量时可以促进血管新生，从而完成本发明。

本发明提供一种芍药苷或其药学上可接受的盐在制备促进血管新生的药物中的用途。

根据本发明所述的用途，优选地，单位剂量的所述药物中含有5～40mg芍药苷或其药学上可接受的盐。

根据本发明所述的用途，优选地，单位剂量的所述药物中含有10～35mg芍药苷或其药学上可接受的盐。

本发明还提供一种芍药苷或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分在制备促进血管新生的药物中的用途。