[发明专利]基于疏水功能性小分子‑亲水聚氨基酸的生物可降解聚合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种两亲性聚合物，具体涉及一种由疏水功能性小分子和亲水聚氨基酸构建的两亲性生物可降解材料及其制备方法与应用。

背景技术

聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）是一种FDA批准的生物可降解聚合物，被广泛地应用于手术缝合线、组织工程支架、药物控制释放载体等生物医用领域。基于PLGA的生物可降解纳米粒子和微米粒子已成为实现药物靶向长效治疗的最重要载体之一。例如，多种包载蛋白药物和多肽药物的PLGA微球如Depot^®，Decapeptyl^®，Somatulline^®，Nutropin^®，Depot^®，已被临床用于治疗前列腺癌、肢端肥大症、生长激素缺乏症。PLGA纳米粒子和微米粒子通常是用乳化-溶剂挥发法或纳米沉淀法制备，这通常要用表面活性剂来稳定分散的小液滴，减小表面张力和防止絮积。聚乙烯醇（PVA）、泊洛沙姆（poloxamer）和聚丙烯吡咯烷酮（PVP））等表面活性剂因具有在水溶液中粘度高，能很好地吸附在分散小液滴的表面等优点而成为制备PLGA纳米粒子和微米粒子最常用的表面活性剂。但这些表面活性剂存在不能生物降解、体内存在潜在的毒性、缺少功能基团等缺点。例如，PVA不仅可能致癌，而且动物实验发现皮下或静脉注射PVA会导致高血压、器官损伤、贫血、中枢神经抑制等问题（J. Biomed. Mater. Res. Part A: 100A; 1998-2005, 2012）。

最近，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）作为一种生物相容性表面活性剂被广泛用于纳米粒子制备（Biomaterials 33; 4889-4906, 2012）。例如，用TPGS制备得到了一系列包裹紫杉醇等药物的PLGA、聚乳酸（PLA）、聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）纳米粒子；这些纳米粒子的粒径可控制在200-800nm之间。与传统PVA乳化剂相比，TPGS展现出了更好的乳化效果和包载效率。研究还发现TPGS乳化剂能通过抑制肿瘤细胞表面P-糖蛋白功能来阻止抗癌化疗药物被细胞泵出，从而大大增强抗癌药物（阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇等）对耐药肿瘤细胞的毒性。而且，TPGS还被发现本身就有抗癌活性，能抑制移植在裸鼠身上的人肺癌细胞的生长。但用TPGS乳化的PLGA等纳米微球通常稳定性较低，而且表面很难进行功能化。

发明内容

本发明的目的是提供一种疏水功能性小分子-亲水聚氨基酸的生物可降解聚合物及其制备方法。该聚合物可用来增溶憎水性药物和用作功能化生物可降解表面活性剂来制备多功能性纳米药物。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种具有以下结构式的基于疏水功能性小分子-亲水聚氨基酸的生物可降解聚合物：

，

，。

本发明的聚合物包含疏水功能小分子R₁作为憎水的头，水溶的聚（γ-寡聚乙二醇-L-谷氨酸）和聚（β-寡聚乙二醇-L-天冬氨酸）的聚氨基酸链段作为亲水的尾巴，其中x为2～5，n为3～20，波浪线表示的链段来自于二胺化合物；R₁分子量大于240 Da，其结构式如下：

1）来自于疏水性胺基化合物的取代基R₁：

，，

， 等；

2）来自于疏水性羟基化合物的取代基R₁：

，，，，，等。

本发明还公开了上述基于疏水功能性小分子-亲水聚氨基酸的生物可降解聚合物的制备方法，包括如下步骤：以疏水性胺基化合物作为引发剂，开环聚合α-氨基酸-N-羧基内酸酐化合物得到基于疏水功能性小分子-亲水聚氨基酸的生物可降解聚合物；所述α-氨基酸-羧基内酸酐化合物为γ-寡聚乙二醇-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐（EG_x-Glu-NCA）或β-寡聚乙二醇-L-天冬氨酸-N-羧基内酸酐（EG_x-Asp-NCA）。疏水性胺基化合物包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、十六烷基胺或者艾日布林等；或者疏水性胺基化合物由疏水性羟基化合物制备得到；疏水性胺基化合物、羧基内酸酐化合物的摩尔比为1:3~25；疏水性胺基化合物的分子量大于240 Da。