[发明专利]含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及索拉非尼衍生物，具体地指一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。

索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)(结构式见下式)是拜尔和Onyx PHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。

近几年，索拉非尼衍生物及相关报到急剧增加。文献(RSC Advances,2014,4(23):11569-11579.报道了一系列查尔酮以及其衍生物的VEGFR-2抑制剂，如化合物A、B。其中多数化合物的IC₅₀值均在50nmol.L-1以下。文献(Molecules,2014,19(11):18656-18675.) 中报道了一系列吡唑啉衍生物以及其抗肿瘤活性，多数化合物具有较好的抗肿瘤活性，如C。文献(Medicinal Chemistry Research,2013,22(8):3863-3880.)报道了查尔酮，吡唑，异恶唑，和嘧啶衍生物的抗结核活性。

本发明在参考文献的基础上，设计合成了一系列含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，然后化合物经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选。

发明内容

本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明提供一种如通式M所示的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、 水合物、溶剂化物或前药，通式M如下：

其中：

A为

R为1～4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C₁～C₄)烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₄烯基、C₁～C₄炔基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C₁～C₄烷氧基甲基、C₁～C₄烷基酰基或C₁～C₃亚烷基二氧基的取代基；

R₁为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基。

本发明优选涉及如上述通式M的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：

A为

R为1～4个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、 叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或环丙酰基；

R₁选自氢、氟、氯、溴或碘。

本发明如上述通式M的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

(E)-4-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、

(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、