[发明专利]一种合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6‑6并环结构的方法

说明书

技术领域

本发明是涉及一种合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

小檗碱属和乌檀木属类的天然产物中含有四氢吡啶-2-羰基吡啶的6-6并环结构该类化合物具有良好的抗菌消炎活性；例如：小檗碱属的天然产物Oxypalmatine、Berlambine，乌檀木属的天然产物Norketoyobyrine、Naucleficine，它们都具有良好的抗菌消炎活性，目前已经被应用于传统中药中，上述化合物的结构式分别如下所示：

目前，关于合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法报道较少，主要合成路线如下：

1)Cushman小组于1979年公开了Berlambine的合成路线(M.Cushman，F.W.Dekow,J.Org.Chem.1979,44,407.)：

此路线共需8步反应，反应步骤相对较长，操作繁琐，选择性较差，总产率约为31％，收率低，生产成本高，因此该合成路线不适合工业化生产。

2)Ninomiya小组于1986年公开了Naucleficine的合成路线(T.Naito,E.Doi,O.Miyata,I.Ninomiya,Heterocycles 1986,24,903.)：

此路线共需6步反应，总产率为38％，但是整体而言，操作还是较为繁琐，选择性较差，收率仍不够高，并且制备过程中有些步骤反应条件要求较高，同时原料不易得，因此，总体而言，该路线仍然不适合工业化生产。

综上所述，虽然含有四氢吡啶-2-羰基吡啶的6-6并环结构的小檗碱属、乌檀木属类化合物具有良好的生物活性，但由于目前的合成方法存在条件苛刻、操作繁琐、成本较高、收率较低、不适合工业化生产等缺陷，以致严重阻碍了其在医药领域的开发应用。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种条件温和、操作简单、安全环保、收率较高的合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法，以促进该类化合物在医药领域的广泛开发与应用。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法，是使具有式II结构的共轭烯炔酯在溶剂中发生分子内的串联环化反应，从而制得式I所示的6-6并环结构，具体反应式如下所示：

其中：

R₁和R₂分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者，R₁和R₂一起形成饱和或不饱和的碳环(包括芳环、稠环)或杂环(包括烷基杂环、芳杂环、稠杂环)；

R₃和R₄分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者，R₃和R₄一起形成饱和或不饱和的碳环(包括芳环、稠环)或杂环(包括烷基杂环、芳杂环、稠杂环)；

R选自C₁～C₄烷基(例如：甲基、乙基、丙基、丁基，优选甲基)；

P为氨基保护基(例如：叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、芴甲氧羰基、三苯甲基或乙酰基，优选叔丁氧羰基)。

作为优选方案，式I化合物具有如下结构通式：

其中：

环A具有式A-1、A-2或A-3所示结构：

其中：Ra₁、Ra₄、Ra₅各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基；Ra₂、Ra₃各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基；或者，Ra₁和Ra₂、Ra₂和Ra₃、Ra₃和Ra₄、Ra₁和Ra₅一起形成碳环或杂环；

环B具有式B所示结构：