[发明专利]一种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一 种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法。

背景技术

醋丁洛尔药物适用于各型高血压，其降压效果与阿替洛尔或美托洛尔相 似，心率无进行性减慢，而且不受年龄、种族或肾功能不全的影响。用于治疗 心绞痛，在减少心绞痛发作次数、降低硝酸甘油用量、提高运动耐量和改善心 肌缺血的程度上，与硝苯地平一样有效。也适用于室性心律失常的治疗，本品 约使40％患者室性早搏减少75％，且较奎尼丁易耐受。本品口服后吸收良好， 口服吸收率为70％，口服后达峰时间为2～4h，生物利用度为60％，血浆蛋白 结合率仅为15％，但与红细胞结合较强。表观分布容积为1.0～3.0L/kg，血浆 消除半减期为3～4h，有效血药浓度为0.2～2.0μg/ml。本品乙酰化的代谢产 物要比原形药物更具有药理活性，其消除半减期>12h，适用于窦性心动过速， 房性或室性早搏，心房颤动，心房扑动等.也用于心绞痛，高血压。醋丁洛尔 有肾上腺素β受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用。药理作用似普萘洛尔， 但较弱.作用持久，T1/2为3～8小时.通过减弱或防止β受体兴奋而使心脏 的收缩力与收缩速度下降，通过传导系统的传导速度减慢，使心脏对运动或应 激的反应减弱。因此，用于心绞痛的治疗，减低心肌氧耗，增加运动耐量。由 于阻滞心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋故用于治疗心律失常。可能本品通过 中枢、肾上腺素能神经元阻滞、抗肾素活性以及心排血量减低等降低血压，适 用于治疗高血压。由于本品能拮抗儿茶酚胺效应，也用于治疗嗜铬细胞瘤及甲 状腺机能亢进，使β1和β2受体的活动均处于抑制状态。2-氨基-4-硝基苯酚 作为醋丁洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少 副产物含量具有重要经济意义。

王贤丰(王贤丰,刘晓梅,娄桂艳,杨军.以染料废液为原料合成2-氨基 -4-硝基苯酚[J].沈阳工业大学学报,1999,01:89-91.)以分散蓝2BLN (C.I.分散蓝56)生产过程中水解工序的废液为原料，经回收得2，4 二硝基苯粗品，然后从硫氢化钠作还原剂，加入氯化铵条件下将其还原、精制， 合成2-氨基-4-硝基苯酚，但是这种合成方法反应中间环节多，反应收率不高， 约为70％，因此，为了提高反应收率，有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种醋丁洛尔药物中间体2- 氨基-4-硝基苯酚的合成方法。

一种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法，按照以下步骤进 行：

A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入2，4-二硝 基苯酚(分子式2)2.6mol,3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液12.3mol,碳酸钠 溶液230-270ml,升高溶液温度至65-72℃，缓慢加入2-(噻吩-2-基)吡咯烷 6.2mol,滴加时间控制在2-3h；

B、加完后继续搅拌，搅拌速度为190-230rpm,保持90-130min,过滤，降低 滤液温度至10-17℃，析出固体，将固体溶于900ml二甲亚砜溶液中，加入草 酸溶液300ml,分子筛脱色，析出固体，抽滤，N,N-二甲基苯胺溶液洗涤，在环 己酮溶液中重结晶，得晶体2-氨基-4-硝基苯酚(分子式1)。

优选的，所述的3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液质量分数为35-47％。

优选的，所述的碳酸钠溶液质量分数为20-31％。

优选的，所述的二甲亚砜溶液质量分数为30-39％。

优选的，所述的草酸溶液质量分数为15-26％。

优选的，所述的N,N-二甲基苯胺溶液质量分数为50-66％。

优选的，所述的环己酮溶液质量分数为61-72％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的醋丁洛尔药物中间体2-氨 基-4-硝基苯酚的合成方法，反应收率大大提高，同时本发明提供了一种新的 合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明

图1是3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液的质量分数对反应收率的影响的正 态分布图。其中，横坐标为3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液的质量分数；纵 坐标为反应收率；