[发明专利]一种曲格列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种曲格列汀，具体来说是一种曲格列汀的制备方法。

背景技术

琥珀酸曲格列汀是由日本武田公司研发的新型Ⅱ型糖尿病药物，2015年3月在日本上市。该药为每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平，其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优势，引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。

曲格列汀的化学名为：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基)-4-氟苄腈，其结构式为：

目前曲格列汀的合成方法主要有：

在中国专利授权公告号CN101573351B中公开了一种曲格列汀的合成方法，该合成步骤包括以化合物2-溴甲基-4-氟苯腈为原料，与3-甲基-6-氯尿嘧啶在碳酸钾、DMSO中加热反应得到化合物(Ⅲ)，密闭反应器中化合物(Ⅲ)与(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(Ⅳ)在碳酸氢钠、无水乙醇中加热反应得到曲格列汀。

上述方法在步骤一中用到高沸点、极性大的溶剂DMSO，溶剂无法回收利用、产物收率低(60％)，不利于工业化生产；步骤二在密闭反应器中进行，操作繁琐且生成的副产物多，产物纯度低。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种曲格列汀的制备方法，所述的这种曲格列汀的制备方法要解决现有技术中的制备曲格列汀的方法工艺复杂、收率低、副产物多、产品纯度低的技术问题。

本发明提供了一种曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：

1)2-溴甲基-4-氟苯腈(Ⅰ)与3-甲基-6-氯尿嘧啶(Ⅱ)在碱性条件下、在醇类溶剂中反应，所述的碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的任意一种，所述的醇类溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇或异戊醇中的任意一种，反应温度为80～120℃，反应完全后，冷却析晶得到化合物(Ⅲ)，

2)化合物(Ⅲ)与(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(Ⅳ)在无机碱、吸水剂和有机溶剂中常压回流反应得到曲格列汀(Ⅴ)，所述的吸水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或分子筛中的任意一种，所述的有机溶剂为无水乙醇、正丙醇或者异丙醇中的任意一种，

进一步的，步骤1)中所述的醇类溶剂为正丁醇、异丁醇、正戊醇或异戊醇。

进一步的，步骤1)中所述的醇类溶剂为正丁醇、异丁醇。

进一步的，步骤1)中，2-溴甲基-4-氟苯腈(Ⅰ)、3-甲基-6-氯尿嘧啶(Ⅱ)、碱和醇类溶剂的摩尔比为(1.05～1.5):1:(1.2～2.0):(10.0～60.0)。

进一步的，步骤2)中，化合物(Ⅲ)、(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(Ⅳ)、无机碱、吸水剂和有机溶剂的摩尔比为:1:(1.2～2.0):(3.0～5.0):(0.2～1.0):(10.0～60.0)。

进一步的，步骤2)中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、或者碳酸氢钾中的任意一种。

本发明以2-溴甲基-4-氟苯腈(Ⅰ)为原料，与3-甲基-6-氯尿嘧啶(Ⅱ)发生N-烷基化反应生成化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)和(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(Ⅳ)发生取代反应生成曲格列汀(Ⅴ)。

本发明在N-烷基化反应中避免了高沸点、极性大溶剂DMSO的使用，反应结束后，产物从溶剂中直接析出，工艺过程简单易于操作，且产物收率和纯度很高(95％)。取代反应中添加吸水剂后，常压回流即可得到曲格列汀(Ⅴ)，避免了密闭反应器的使用，且大大减少了反应副产物的生成，工艺操作简单易行，利于工业化生产。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备方法方法原料易得、操作易行、收率高、成本低、纯度高，适合工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1