[发明专利]一种二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸及其衍生物的制备与用途

说明书

本发明提供了一种二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸衍生物(I)及其制备方法，所述化合物结构通式(I)所示，其体外抗肿瘤活性与阳性对照药Combretastatin A‑4(CA4)及其磷酸酯前药(CA4P)相比较有显著提高，且对多种耐药型肿瘤细胞株有效。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸衍生物的制备及用途。

背景技术

二苯乙烯和二苯乙烷类化合物广泛存在于自然界中，具有多种生物活性。二苯乙烯分为顺式二苯乙烯与反式二苯乙烯，两种构型在自然界都有存在。反式构型常以苷元或苷存在于天然植物中比较多，白藜芦醇和紫檀芪是该类化合物的代表。白藜芦醇(化学名：(E)-3,4',5- 三羟基二苯乙烯)又称为芪三酚，主要来源于花生、葡萄(红葡萄酒)、虎杖、桑椹等植物，是一种生物性很强的天然多酚类物质，是肿瘤的化学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂。而紫檀芪(pterostilbene,PTE,化学名： (E)-3,5-二甲氧基-4'-羟基苯乙烯)，作为白藜芦醇的一种天热的甲基化产物衍生物，最初是在紫檀中提取发现的，随后在蓝莓、葡萄和花榈木等植物和蜂胶中发现过它的身影。有报道称，紫檀芪具有抗癌、抗炎、抗氧化和镇痛剂的作用[Remsberg CM,YanezJA,Ohgami Y,et al. Pharmacometrics of pterostilbene:preclinicalpharmacokinetics and metabolism,anticancer, anti-inflammatory,antioxidant andanalgesic activity[J].PhytotherRes,2008,22(2): 169-179.]。而作为抗癌药物，紫檀芪也表现出对HepG2细胞[刘盛楠,邵淑丽,张伟伟等.紫檀芪对人肝癌HepG2细胞增殖及凋亡的影响[J].基因组学与应用生物学.2015,34(8): 1617-1624.]，MDA-MB-231细胞[黄海进,焦峰,何秀芝.紫檀芪对人乳腺癌MDA-MB-231细胞系增殖及凋亡的影响[J].山东医药.2012,52(44):53-55.]等较好的活性。

有关顺式二苯乙烯类天然产物的报道主要来自于从南非的一种灌木(Combretumcaffrum) 中分离出来一系列具有二苯乙烯类结构的活性组分，药理研究表明，该类化合物显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，因此能强效攻击活体肿瘤，导致肿瘤从内到外彻底死亡，其中以Combretastatin A-4(化学名：(Z)-3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烯，以下简称：CA4)的活性最好(Srivastava,V.,et al.Bioorg.Med.Chem.2005,13,5892-5908；Dzierzbicka, K.，et al.Polish J.Chem.,2004，78,323-341.)。有关CA4的进一步的研究表明，此类化合物不仅能够阻断肿瘤血供对肿瘤细胞有抑制作用而且也能抑制微管蛋白的聚合这极大的引起了科学工作者的兴趣，随后对CA-4展开了一系列的合成修饰等研究。历经多年的发展，很多 CA4衍生物被合成出来，而且已经有制药公司将CA-4做成前药用于临床，例如它的磷酸酯二钠盐前药(化学名：(Z)-3,4,5-三甲氧基-4’-甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸二钠盐，以下简称 CA4P)在1/10MTD时就能显著地降低肿瘤血管的血流量，最终导致肿瘤坏死。CA4P是全球第一个进入临床研究的肿瘤血管破坏药物，目前已进入了III期临床研究。