[发明专利]一种稳定抗氧化的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种稳定抗氧化的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。

背景技术

促智药又称大脑激活素，是一种促进学习、增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。

奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。

现有的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液在灌装过程中容易出现泡沫，采用安瓿瓶灌装，药液将粘连到瓶口，在安瓿瓶熔封过程中造成药液碳化使产品可见异物不合格，降低产品收率，同时也增加了患者用药的未知安全性；采用西林瓶灌装，溶液粘连到瓶口，容易发生跳塞的情况，同样降低了产品收率。另外，现有的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液还存在易氧化、灭菌过程易引起杂质增多、注射过程疼痛明显、患者顺应性差等问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种稳定抗氧化的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，产品稳定性好、不易氧化、灭菌过程杂质增量少，药液不起泡，没有药液粘连问题，并且能减轻患者注射疼痛感，患者顺应性好。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种稳定抗氧化的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，每mL注射液中含有以下原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺180～220mg，依地酸二钠0.01～0.1mg，羟苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg，维生素C 1～2mg，乙二胺四乙酸1～3mg，苯甲醇1～3mg；

所述注射液的制备方法包括以下步骤：

(1)浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、维生素C、乙二胺四乙酸、苯甲醇和(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；

(2)稀配：取浓配液用注射用水定容，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；

(3)灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；

(4)灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以3～5℃/min的降温速率8～12min冷却至70～80℃；再用冷却水，以2～3℃/min的降温速率15～18min冷却至30℃，灭菌完成；即得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。

进一步，每mL注射液中含有以下原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，维生素C 1.5mg，乙二胺四乙酸2.5mg，苯甲醇1.5mg。

进一步，所述步骤(1)的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；所述步骤(3)的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％。

本发明的有益效果在于：