[发明专利]水溶性银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物及其制备方法，它是1摩尔银杏内酯B和1‑2摩尔的异氰酸酯在有机溶剂中反应，反应位点是银杏内酯B的10号为羟基，反应温度为50‑110℃，反应时间为8‑15小时，柱层析分离得到银杏内酯B氨基甲酸酯。所用的异氰酸酯中，与N相连的基团有苯环，取代的苯环，1‑8个碳的烷烃、卤素取代的烷烃、环烷烃等。本发明通过简单易行的方法制备银杏内酯B氨基甲酸酯，产物水溶性大大提高，其临床疗效提高。该合成工艺方法安全、经济且易放大，提供了一类银杏内酯B的衍生物，对银杏内酯B的研究和市场化开发有重要作用。

技术领域

本发明涉及化合物及其制备方法，尤其涉及一种银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，PAF是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，因此寻找适当的PAF对抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。

银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，不溶于水，增加了制成口服制剂和注射剂的难度，同时，银杏内酯B的内酯结构在生理环境中容易被破坏，从而影响其在肠道中的吸收，降低口服给药的生物利用度。

专利CN 101323621 B对银杏内酯B进行了结构改造，将三级胺通过醚化接到银杏内酯B的10位羟基上，进一步制成甲磺酸盐，大大改善了水溶性，同时改造后的衍生物抗PAF活性保持，可制成甲磺酸胺银杏内酯B注射液。但其结构是甲磺酸胺盐，水溶性虽然好，但脂溶性低，在体内无法通过血脑屏障，对于治疗脑卒中等病症，无法有效到达治疗部位。

专利CN 1919848 B将银杏内酯B在碱性溶剂中处理，主要得到C-3位羟基还原为双键的产物，并定义其为银杏内酯K，可以成盐改善水溶性，制成注射液，但其需与金属成盐，引入的金属增加了质量风险，而且从活性成分分析，与银杏内酯B有所不同。

因此，提高银杏内酯B的水溶性，是提高银杏内酯B临床疗效的关键，也是目前医药界关注的重点。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种水溶性银杏内酯B衍生物及其制备方法。

本发明提供了一种化合物B，即为本发明化合物银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物，其是在化合物A(即银杏内酯B)的10位碳上羟基酯化后得到的衍生物。其中，R是苯基、取代的苯基、1-8个碳的烷烃基、卤素取代的1-8个碳烷烃基、1-8个碳的环烷烃基中的任一基团。

其中，10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B，10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B具有更好的药理活性，临床开发价值更大。

另外，本发明还提供了一种化合物B的制备方法，其由银杏内酯B与异氰酸酯在有机溶剂中加热反应得到，优选的反应条件为使用甲苯作为溶剂，反应12小时，产物通过柱层析分离纯化。

技术方案：银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的合成路线如下：

其中，异氰酸酯选自对甲基异氰酸苯酯，或间溴异氰酸苯酯，或环己基异氰酸酯，或2-氯-乙基异氰酸酯中的一种；

反应中，银杏内酯B投料量为1摩尔当量，异氰酸酯投料量为1-2摩尔当量。

在上述反应中使用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷、二甲苯、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物，优选甲苯。