[发明专利]一种偶联物、其制备方法及在制备IDO酶抑制剂和非甾体抗炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类具有IDO酶抑制活性以及非甾体抗炎作用的偶联物、其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点，肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤，非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA批准临床应用。肿瘤免疫治疗有望成为继手术，化疗，放疗，靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。

肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略是目前肿瘤免疫治疗的小分子药物研究的重要策略。吲哚胺-(2,3)-双加氧酶（Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO）是由IDO1基因编码的酶类，是将人体内色氨酸降解为犬尿氨酸的限速酶，犬尿氨酸可直接抑制效应T细胞的功能，同时微环境中色氨酸耗竭也会抑制T细胞增殖，从而通过多途径发挥免疫抑制的作用。很多肿瘤高表达IDO从而逃避T细胞的攻击。因此，IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗靶点。目前，已有IDO抑制剂在Ⅰ/Ⅱ期临床研究在进行中，评估其在晚期癌症中的疗效和安全性。

同时，科学研究表明，肿瘤细胞经常会产生大量炎症因子如前列腺素等，这些炎症因子不仅能引发全身淋巴管炎症和扩张导致肿瘤细胞的扩散，而且还能削弱免疫系统对肿瘤细胞的正常应答，帮助癌细胞进行隐藏，进而快速增殖和生长。非甾体抗炎药如COX抑制剂等，除了具有抗炎、镇痛等传统功效，认为对肿瘤的发生、发展和转移均有抑制作用，它们通过抑制前列腺素的合成达到抑制淋巴管的扩张，重新唤起免疫系统的效果，诱导肿瘤细胞的凋亡。

由于目前已有的ＩＤＯ抑制剂及非甾体抗炎药作为肿瘤防治药物使用在临床上还存在单药疗效不佳或者副作用较大等缺点，因此发现和寻找低毒高效、具有多重协同作用机制的全新抗肿瘤药物分子具有重要的科学意义和临床应用价值。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种偶联物及其制备方法；制备的偶联物可用于IDO酶抑制剂以及非甾体抗炎，从而成为用于肿瘤治疗或预防的药物。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种如式I所示的偶联物；

式I

式中：R选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、烷氧基、取代或未取代的氨基中的一种；R1为非甾体抗炎药母核结构，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等母核结构；L为链接基团，选自选自-(CH₂CH₂)_mM-、-(CH₂CH₂OCH₂CH₂)_mM-、-(CH₂CH₂NR₇CH₂CH₂)_mM-、-(CH₂CH₂SCH₂CH₂)_mM-、-(CH₂CH₂SSCH₂CH₂)_mM-中的一种，其中m为0-6，R₇为氢或烷基；当m为0时，M不存在，即-O-L-COR1为-OCOR1；当m为1-6时，M为O，N，S等原子。

优选的技术方案中，R选自氢或者卤素；R1为、、、、，其中R2为氢、乙酰基等；R3为氢、C1-C6的烷基；R6为氢、C1-C6的烷基；R4为氢、C1-C3的烷基；R5为氢、烷基、卤素等。

上述技术方案中，取代指基团上的一个或多个氢原子被取代基取代；取代的C1-C6烷基、取代的氨基中取代基独立的选自卤素、OH、NH₂、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的4-8元饱和杂环或碳环中的一种或几种；其中，所述的杂环包含N、O、S中的一种或几种。