[发明专利]一种5-羟甲基糠醛二聚体在药品安全性控制中的应用

说明书

本发明涉及一种5‑羟甲基糠醛二聚体(5‑HMF二聚体)在药品安全性控制中的应用。本发明人发现葡萄糖注射液和中药注射液中的有害物质主要为5‑HMF二聚体，其具有显著免疫毒性，通过检测药品中5‑HMF二聚体的含量，能有效的起到控制产品安全性的作用。此外，本发明还涉及定量检测5‑HMF二聚体的分析方法，该方法采用液相色谱分离、电喷雾电离串联质谱多反应监测模式进行检测，具有灵敏度高和重复性好的特点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种5-羟甲基糠醛二聚体在药品安全性控制中的应用。

背景技术

近年来，随着临床中中药注射液和含葡萄糖的注射液引起的不良反应的发生，特别是2006年的“鱼腥草注射液紧急停用事件”以后，中药注射液和含葡萄糖的注射液的安全性越来越得到人们的重视。加强中药注射液和含葡萄糖的注射液的质量控制，完善质量标准是提高中药注射液和含葡萄糖的注射液临床用药安全的关键环节。

本领域中现有技术已知，5-羟甲基糠醛(C₆H₆O₃，式1)，是葡萄糖和果糖的主要降解产物^[1]，普遍存在于葡萄糖注射液和中药注射液中，目前通常认为过量的5-HMF可能引起血栓性静脉炎^[2]，产生副作用，2015年版中国药典中也明确规定了葡萄糖注射液中5-HMF的检查要求^[3]。

本申请人在前期研究中通过建立5-HMF定量检测的LC-MS/MS分析方法，对56批市售的23种常用中药注射液和葡萄糖注射液中的5-HMF进行了定量分析，结果在52批中检出5-HMF，并且发现不同种类、不同厂家、同一厂家不同批次生产的中药注射液中5-HMF的含量差异很大^[4]。

由于5-HMF化学性质不稳定，在一定条件下可以发生加氢，酯化和聚合等化学反应，另据文献报道5-HMF可聚合成有色物质，从而使注射液颜色变黄^[5_,6]，影响注射液的质量。然而，目前仍主要认为5-HMF是引起注射液不良反应的主要物质基础，特别是认为5-HMF是明确的免疫抗原，而仅将聚合物作为导致制剂颜色改变的一种因素。正是基于这种原因，多年以来，本领域一直仅使用5-HMF作为相应药品安全性控制中的指标，而从未也没有动机去使用5-HMF的聚合物作为药品的免疫抗原的指标。

本发明人出人意料的发现，在相关中药注射液和含葡萄糖的注射液中，5-HMF并非相关制剂中的主要免疫抗原，其免疫毒性相对较弱，而5-HMF二聚体才是相关制剂中最主要的免疫抗原。虽然在某些情况下，制剂中5-HMF二聚体的含量明显低于5-HMF或其他5-HMF聚合物或其他5-HMF衍生物，但其产生的免疫不良反应却明显强于5-HMF或其他5-HMF聚合物或其他5-HMF衍生物。

也就是说，本发明人克服了现有技术中对5-HMF作用的偏见，发现5-HMF二聚体才是最应当给予关注的制剂内的免疫抗原，通过对葡萄糖注射液和中药注射液中有关5-HMF聚合产物及其有害性进行研究，为葡萄糖注射液和中药注射液的质量控制及安全性评价提供参考依据。

式1.5-HMF的结构式(C₆H₆O₃，126.0317Da)

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种5-HMF二聚体在药品安全性控制中的应用，以及其定量检测方法。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一种式2所示的5-HMF二聚体在药品安全性控制中的应用；

其特征在于，所述安全性是指会引起免疫毒性的不良反应，所述药品包括直接或间接输注入体内的剂型。