[发明专利]一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法

说明书

本发明公开了一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法；该方法是将虾青素和载体材料加入有机溶剂中，配成虾青素溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃‑45℃，压力为80bar‑130bar时，用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中，析出药物球形颗粒；本发明得到的微球的平均粒径为100nm‑1000nm，解决了虾青素现有的受热易分解、对光和氧敏感、体内溶解度小、生物利用度低等问题。使虾青素具有较高的稳定性，解决虾青素水溶性差和贮藏稳定性差两大技术难题，具有较大的应用前景；且制备方法操作简便，重现性好，易于产业化生产。

技术领域

本发明涉及虾青素，特别是涉及不同载体材料的虾青素缓释微球的制备方法；其制备方法是超临界溶析技术的制备方法。

背景技术

虾青素(Astaxanthin)是一种酮式类胡萝卜素，属菇烯类不饱和化合物，化学名称为3,3′-二羟基-4，4′-二酮基β-胡萝卜素，分子式C₄₀H₅₂O₄，分子量为596.86，其分子结构如下。

天然虾青素是世界上最强的天然抗氧化剂之一，虾青素通过清除体内自由基，从而减少自由基对组织细胞和DNA损伤的能力。试验研究发现，虾青素具有抗氧化、抗衰老、抗癌、增强免疫功能，防治心血管疾病等功效，因而被广泛应用于食品、医药、化妆品等领域中，其对人类身体的健康起着极其重要的作用。

然而，虾青素易与光、热、氧化物发生作用，被降解为其他物质，严重降低了其抗氧化活性。其次虾青素生理条件下溶解度小、酸碱条件下不稳定的特性严重制约了它在医药、食品领域的发展。经实验与临床研究发现，基于微球、脂质体等药物传送系统新剂型的制备可改善药物的水溶性、提高药物利用率、提高稳定性及实现控缓释，对提高虾青素的药用价值具有深远的意义。因此，通过超临界溶析技术将虾青素负载在载体材料上，减少虾青素与外界环境的接触，可以增强药物的稳定性及生物利用度，并得到粒径均一、可控的微球。从而解决虾青素水溶性差和贮藏稳定性差两大技术难题。

目前专利CN104856963中已公开了虾青素-海藻酸钠缓释微球及其制备方法和应用。该专利公开了虾青素微球的制备方法是双乳化凝胶法，采用海藻酸钠为药物载体，氯化钙溶液为交联剂，Span80为表面活性剂，石蜡为油相，制成包载抗氧化药物虾青素的海藻酸钠缓释微球体系，虾青素的包封率达到85％以上，适用于口服给药途径。

中国发明专利CN104352434中公开了一种高稳定性虾青素酯自微乳化及其制备方法，其虾青素在20天的降解率35％，与对照组相比，稳定性提高了62％。其制备方法为将虾青素溶解于乙酸乙酯中，并加入乳化剂，于40℃搅拌均匀后，加入预先溶有抗坏血酸的PH7.0磷酸盐缓冲液，高速均质。该方法可提高虾青素的稳定性。溶剂和乳化剂难以去除，残留多，洗涤用水多。

但是，上述现有技术制备虾青素微球不可避免的使用了大量的有毒溶剂和添加剂(乳化剂、表面活性剂、交联剂等)，这些溶剂和乳化剂难以去除，需要大量的去离子水洗涤。而且制备过程均是通过机械压力(淹没、搅拌)的作用得到的微粒，极大地导致药物的降解；制备过程繁琐，整个操作环境难以避免虾青素接触空气。

发明内容

本发明的目的是提供一种微球粒径均一、可控，稳定性高的虾青素缓释微球的制备方法，该制备方法操作简便，重现性好，环境污染小，易于产业化。。

本发明目的通过如下技术方案实现：

一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法：将虾青素和载体材料加入有机溶剂中，配成虾青素溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-130bar时，用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中，析出药物球形颗粒；所述有机溶剂为DCM、DMSO和AC中的一种或多种。