[发明专利]洛索洛芬钠缓释微丸

说明书

本发明提供一种洛索洛芬钠缓释微丸，它由载药丸芯，包裹于载药丸芯之上的隔离层，以及包裹于隔离层之上的缓释层三部分组成。所述载药丸芯，隔离层以及缓释层的重量比为80∶1～15∶2～20。本发明洛索洛芬钠缓释微丸制剂体外显示良好的释放特性，可减少给药次数，提高患者服药依从性，进而可平稳血药浓度，降低药物胃肠道毒副反应。本发明还公开洛索洛芬钠缓释微丸的制备方法，该方法工艺简单，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种洛索洛芬钠缓释微丸及其制备方法。

背景技术

洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)，是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎药(NSAIDs)，系由日本三共株式会社最早研发，于1986年7月在日本上市，商品名乐松。该药口服后在体内代谢成trans-OH型活性药物，抑制前列腺素的生物合成，即通过与环氧化酶结合，掩盖酶的活性中心，从而阻断该酶催化花生四烯酸转化为PG的代谢，发挥镇痛、消炎和解热作用。洛索洛芬钠作为新型的NSAIDs，与其他药物不同的是该药是一个前体药物，本身没有活性，经肝脏迅速转化成trans-OH代谢物以后才有活性。其镇痛效果是吲哚美辛的20倍，小鼠爪角叉菜胶水肿实验显示其消炎效果是吲哚美辛的两倍。该药起效迅速且具有强效、持久的镇痛、消炎、解热作用。目前主要用于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征以及手术、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎症等病症。

洛索洛芬钠包括洛索洛芬钠无水合物、一水合物或二水合物，其中日本药局方和中国部颁标准均收载洛索洛芬钠二水合物，它是水溶性药物，目前国内外市场已上市的该药品口服剂型主要为洛索洛芬钠片剂，用量为每日180mg，分三次服用，使用方便性差。与其普通片剂相比，洛索洛芬钠缓释微丸具有平稳血药浓度，减少给药次数，提高患者服药的依从性，降低血药峰浓度过大产生前列腺素过强抑制作用所诱导的胃肠道毒副作用等优点。此外，与缓释片(单元释药系统)相比，洛索洛芬钠缓释微丸，作为多单元给药系统，1)由于口服后其在胃肠道快速分散，从而降低了因局部浓度过高导致的胃粘膜损伤。2)微丸由于其粒径范围小于1.5mm，能够容易的通过人体生理解剖结构胃幽门部，从而避免了食物效应以及个体间给药差异。3)多单元给药系统避免了单元释药系统存在的“有”或“无”现象的发生，即个别单元的失控并不会影响整个系统的释药行为，因而具有更高的安全性与耐受性。

聚合物水性分散体由于其环保，毒性小，成本低，缓释作用明显，于上世纪八十年代以来一直受到制药工业领域的青睐。目前市售用于缓控释薄膜包衣的水性分散体主要包括丙烯酸树脂类水性分散液(如Eudragit RL30D，Eudragit RS30D，Eudragit NE30)和乙基纤维素水性分散体(如Surelease和Aquecoat)。其中Eudragit RL30D主要成分含30％w/w的丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，其摩尔比为1∶2∶0.2，Eudragit RS30D的主要成分含30％w/w的丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，其摩尔比为1∶2∶0.1。Eudragit NE的主要成分含28.5％w/w的丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸甲酯，其摩尔比为2∶1，此外还有含量约为1.5％的稳定剂(非离子型表面活性剂壬基酚聚氧乙烯醚100)。苏丽丝(Surelease)分散体主要成分为固含量25％的乙基纤维素，还包括癸二酸二丁酯，油酸，氨水以及轻质硅胶等。而Aquecoat分散体总固含量为30％，其中含有25％w/w的乙基纤维素，以及相当于乙基纤维素重量2.7％的十二烷基硫酸钠和5％的十六醇。

水溶性药物用水性分散液包衣制备缓释微丸时，因为微丸表面积较大，常常出现比较严重的突释现象，本发明采用先用酸性隔离液在丸芯上包裹隔离层，再用水性分散体包裹缓释层的工艺，制备水溶性碱性药物洛索洛芬钠缓释微丸，减少突释现象，得到符合缓释制剂要求的缓释微丸，适用于1天给药2次(缓释12h)或1天给药一次(缓释24h)的缓释制剂。

发明内容

本发明提供了一种含洛索洛芬钠的缓释微丸及其制备方法，该微丸体外释放速率缓慢且稳定可控，重现性好，而且其制备工艺简单，易于工业化生产。