[发明专利]一种高纯度他氟前列素及其类似化合物的制备方法及中间体化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种高纯度他氟前列素及其类似化合物的制备方法及相关中间体化合物。

背景技术

青光眼是一种常见眼疾，已成为第二大常见眼科疾病。治疗青光眼的局部用药物有：β-肾上腺素能拮抗剂，主要品种有倍他洛尔、噻吗洛尔等；α-肾上腺素受体激动剂，主要品种有可乐定、阿可乐定；前列腺素衍生物，包括他氟前列素、拉坦前列素、贝美前列腺素等。前列腺素衍生物主要通过增加葡萄膜巩膜途径房水外流而降低眼压，单用此类药物的降眼压效果比其它类药物要好。此外，因为前列腺素衍生物类抗青光眼药物的作用机制与其它类抗青光眼药物不同，可与其它类抗青光眼药物产生协同作用。加上这类药物的副作用较少，常见副作用有结膜充血、睫毛增长和虹膜色素增多等，多见于淡褐色虹膜。该类药物已经成为开角性青光眼的一线药物。

他氟前列素(Tafluprost)由日本参天制药和默沙东公司联合开发，商品名“Saflutan”，于2008年首次在德国上市，其结构中包含α、ω两个链状结构，结构如下式所示：

已公开的他氟前列素的制备方法，其合成路线如下：

在此路线中，由化合物V合成VI时，目前公开的制备工艺中，如文献CN97126331.0、CN201310166937等，使用4-羧基-丁基三苯基溴化膦作为反应试剂进行witting反应来引入ω链，但是该工艺所指的的VI，双键的顺反比例约为9∶1。由于反式-VI难以简单去除，需要制备HPLC纯化，这就使得该工艺不适合工业化生产。

发明内容

本发明目的在于提供一种高纯度他氟前列素及其类似化合物的制备方法，该方法简易可行，方便工业化生产，制得基本不含ω链反式异构体的他氟前列素及其类似物。

本发明中所述的基本不含ω链反式异构体的他氟前列素及其类似物，是指他氟前列素及其类似物ω链双键的顺反异构体比例＞95∶5，优选＞97∶3，进一步优选＞99∶1。

为了实现上述目的，本发明的一方面在于，首先提供了一类4-酯基-丁基三苯基溴化膦，结构如下所示：

其中R为烷基或芳基。

作为一类优选，所述R为C2～C12的烷基，包括乙酯、异丙酯、叔丁酯等。进一步优选地所述R为异丙基或叔丁基，最优选叔丁基。

作为另一类优选，所述R为芳基，优选为任选取代的苯基、任选取代的苄基等；进一步优选为苯基或苄基，最优选苄基。

本发明的另一方面在于，提供一种新的witting反应的方法，包括以上述的4-酯基-丁基三苯基溴化膦为反应试剂。

本发明的另一方面，提供了一类新的他氟前列素类似化合物，其结构如下式6所示：

其中R的定义如上所述，且不包括异丙基；优选地所述R为芳基，优选为任选取代的苯基、任选取代的苄基等；进一步优选为苯基或苄基。

其中R为异丙基时，式6化合物即为他氟前列素。R为其他定义取代基时，式6化合物为他氟前列素类似物，其可作为制备他氟前列素的中间体。

在本发明的另一方面，提供了一种所述他氟前列素类似化合物化合物的制备方法，包括由式V化合物与所述的4-酯基-丁基三苯基溴化膦经witting反应得到。

其中R的定义如上所述，且不包括异丙基。

本发明的另一方面，提供了一种他氟前列素的制备方法，包括由式V化合物与4-异丙酯-丁基三苯基溴化膦经witting反应得到。

本发明的再一方面，提供了一种他氟前列素的制备方法，包括由式6化合物制备式VI化合物，然后与2-碘丙烷等反应得到他氟前列素。所述制备方法可以是本领域常用方法，如参考文献CN97126331.0、CN201310166937等。

本发明中所述的witting反应，反应温度优选为-60℃～40℃，更优选-20℃～20℃，最优选-10℃～0℃。

本发明提供他氟前列素及其类似化合物的制备方法，简易可行，方便工业化生产，且制得基本不含ω链反式异构体的他氟前列素及其类似物。

具体实施方式

为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案 进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。

实施例1：5-(三苯基膦)正戊酸乙酯溴盐