[发明专利]一种阿洛西林钠冻干粉针的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及注射用阿洛西林钠的制备，具体涉及一种阿洛西林酸及 阿洛西林钠冻干粉针的制备方法。

背景技术

阿洛西林钠(Azlocillinsodium))，又名苯咪唑青霉素，化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2- 甲酸钠盐。阿洛西林钠系半合成酰脲类青霉素，由英国首创，先后在德国、英国、美国和日 本等国获得临床应用，对革兰阳性菌及阴性菌，尤其对铜绿假单胞菌均有良好的抗菌作用。 阿洛西林钠化学结构式如下：

阿洛西林钠在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙酸乙酯和丙酮中不溶。

阿洛西林钠在结构上可看做氨苄西林的衍生物，目前氨苄西林及1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮 侧链均很容易获得市售产品，所以，现有技术中基本都是以氨苄西林和1-氯甲酰基-2-咪唑烷 酮为原料先合成阿洛西林酸，再成盐获得阿洛西林钠。不同制备方法的区别主要也是在阿洛 西林酸合成制备这个步骤。

现有技术中，阿洛西林钠的产率还有待进一步提高，而且，有必要研究一种提高产率的 同时降低溶剂残留和有关物质的制备方法，以提高阿洛西林钠的生产效率，降低后期阿洛西 林钠制剂的质量控制难度。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种阿洛西林酸的制备方法，以提高阿洛西林酸的产率，降 低阿洛西林酸的溶剂残留和有关物质；

本发明的第二目的在于提供一种阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，采用上述高纯度、高 得率的阿洛西林酸成盐冻干而成，以获得低溶剂残留和低有关物质的注射用阿洛西林钠。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：

一种阿洛西林酸的制备方法，包括如下操作步骤：

步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物25～35份，丙酮 55～65份，水240～260份，二氧六环和四氢呋喃共4～6份，搅拌均匀；所述二氧六环和四氢 呋喃的重量份之比为3～5:1；

步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺6～12份，搅拌使反应 容器中的溶液完全澄清；

步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮 9.10～12.74份，保持5～10℃，搅拌反应2.5～3.5h；

步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸 的结晶，析出沉淀物；

步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。

进一步地，所述的阿洛西林酸的制备方法步骤S1中，所述二氧六环和四氢呋喃的重量 份之比为4:1。

一种阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，包括如下操作步骤：

步骤S1，将上述方法制备的阿洛西林酸分散在注射用水中，冷却至5～8℃；

步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；

步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，过滤除去药用活性炭；

步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；

步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。

进一步地，所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法步骤S1中，阿洛西林酸与注射用水 的重量份之比为1:3.0～4.0。

进一步地，所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法步骤S2中，所述药用活性炭的加入 重量为阿洛西林酸重量的2～4％。

进一步地，所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法步骤S3中，过滤除去药用活性炭为 粗滤脱碳，粗滤脱碳采用0.8μm的微孔滤膜过滤。

进一步地，所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法步骤S4中，除菌过滤包括先后两次 过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。

本发明的优点：

1、本发明通过改变氨苄西林三水合物与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮的反应体系，采用丙酮/ 二氧六环/四氢呋喃复合体系作为反应介质，可以显著提高阿洛西林酸的得率，显著提高阿 洛西林酸的纯度，且无溶剂残留；