[发明专利]手性N‑芳基氨基酸酰胺的合成工艺

说明书

技术领域

该专利涉及有机合成、药物合成、有机化工领域，具体的讲，就是在铜盐存在下从手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓盐一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工艺。

背景技术

N-芳基氨基酸酰胺是Loviride等多种药物的核心结构[WO2012/61418A2,2012；Eur.J.Med.Chem.,2003,38,1001-1004],[US4246429A1,1981],useful as lead compounds for anti-cancerdrugs orpharmaceutical agents[J.Med.Chem.,2011,54,2902–2914；WO2012/129452A2,2012],anti-HIV drugs[Proc NatlAcad Sci USA,1993,90,1711–1715；US5556886A1,1996；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2001,11,2225-2228]。也有几种N-邻卤芳基氨基酸酰胺结构的药物或者临床中的药物[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11,2225-2228]。而且，像Loviride这类N-芳基氨基酸酰胺药物的手性对生物活性有显著的影响[ProcNatlAcadSci USA,1993,90,1711–1715]。因此，合成N-芳基氨基酸酰胺具有重要意义。

消旋的N-芳基氨基酸酰胺可以通过四组分Ugi反应一步合成[J.Med.Chem.,2011,54(8),2902–2914]；或者通过a-酮酸和苯胺缩合、还原来合成[Tetrahedron,2006,62,6774–6781]；或者通过水解N-芳基氨基腈来合成[US4246429A1,1981；J.Indian Chem.Soc.,1976,53,307]。

但是，要合成手性的、非消旋的N-芳基氨基酸酰胺，Ugi等合成工艺就不适用。手性对N-芳基氨基酸酰胺类药物的生物活性影响很大，R和S两种构型中的某一种，经常具有比相应消旋体高得多的生物活性[ProcNatlAcadSci USA,1993,90,1711–1715]。要合成手性N-芳基氨基酸酰胺，也可以从手性氨基酸出发来合成，(1)手性氨基酸和邻二卤代芳烃的C-N偶联合成N-邻卤芳基氨基酸[Synlett,2007,(12),1836–1842]，(2)再把N-芳基氨基酸的羧基在乙氧羰基氯活化下与氨水反应生成N-芳基氨基酸酰胺[US5556886A1,1996]。

对于特殊结构的卤代芳烃，例如，硝基、氰基等氟代芳烃，可以直接通过芳香亲核取代(S_NAr)与手性氨基酸酰胺的脂肪氨基反应而生成手性N-芳基氨基酸酰胺[US5556886A1,1996；Chem.Lett.,1997,(2),109-110；WO2012/61418A2,2012；Chinese J.Chem.,2011,29,983-990]。但是，至今未见二芳基碘鎓盐和手性氨基酸酰胺一步合成N-芳基氨基酸酰胺的文献报道。

我们前面的研究发现，不管是用钯还是用铜作催化剂，不能直接从氨基酸酰胺卤素取代的芳烃一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。我们发现，用CuI催化氨基酸酰胺和卤代芳烃得到氨基酸芳酰胺[申请号CN201210285571.5，申请日20120813]。后来，我们从氨基酸酰胺和邻二卤代芳烃一步合成了N-邻卤芳基氨基酸酰胺(Tetrahedron Lett.2013,54,6045-6048)。

我们进一步研究发现，用二芳基碘鎓盐取代卤代芳烃作为亲电试剂与手性氨基酸酰胺反应，可以一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。这构成本专利的主要内容。

发明内容

本发明提供一种手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工艺。

本发明公开的手性N-芳基氨基酸酰胺的合成方法由一步完成，即在铜盐催化下，手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓盐在适当温度下发生C-N偶联反应，一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。

通用实验操作程序：将二芳基碘鎓盐、氨基酸酰胺、铜盐、碱(可选)称量加入磨口试管，加入溶剂，盖上翻口橡胶塞密封，用氩气置换，在氩气保护和适当温度下反应一段时间。经过后处理得到手性N-芳基氨基酸酰胺。

结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。

具体实施方式

实施例一