[发明专利]一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法。

背景技术

托法替尼，Tofacitnib，中文化学名为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈枸橼酸盐；CAS登记号：1193037-88-0。托法替尼是由美国辉瑞公司（Pfizer）研发的一种Janus激酶(JAKs)抑制剂。美国食品药品管理局(FDA)于2012年11月6日，批准枸橼酸托法替尼（Xeljanz）上市，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗，是一种新型口服JAK抑制剂。结构式如下：

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类风湿关节炎是一种常见的系统性自身免疫性疾病，特点是慢性渐进性非化脓型炎症，主要影响滑膜关节，终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织以及多脏器损害。如果不对这种炎症过程适当抑制，将会出现关节畸形，从而导致显著功能性残疾并逐渐丧失工作能力。

JAK家族成员(如JAK1，JAK2，JAK3)是多种细胞因子(IL-2，-4，-6，-7，-9，-15，-21)信号转导通路中的关键激酶，对T细胞生长、激活和稳态调节等多种功能十分重要。托法替尼（tofacitinib）对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替尼是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，在炎症、自身免疫性疾病、造血障碍及移植排斥反应等多种疾病中起重要作用。

托法替尼原研发企业Pfizer公司在专利WO2007012953报道了托法替尼的合成方法，具体合成路线如下：

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该路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，经胺基酯化保护，铑催化还原吡啶环，还原胺化上苄基保护，四氢铝锂还原，应用二对甲苯酰酒石酸拆分对映体，与4-氯吡咯并嘧啶对接耦合，最后酰化得到托法替尼。该工艺合成路线长，应用到铑催化剂等昂贵试剂，生产成本高，而且四氢铝锂等高危险性试剂亦不适合大规模生产。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，该方法合成路线简短，各步反应工艺操作简便，溶剂均可回收套用，污染小，适合于规模化工业生产。

本发明采用的技术方案是：一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，包括以下步骤：

（1）将原料2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶（化合物Ⅰ）溶解在溶剂中，在碱作用下，与卤代苄进行反应制备得到化合物Ⅱ；其中，各反应物料的摩尔比为2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶：卤代苄：碱试剂=1:1.2:1.5～1:3:3，优选的，所述卤代苄为氯苄或溴苄；所述碱试剂为碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或哌啶；所述反应温度为30-100℃；所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或DMSO。

（2）(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐（化合物Ⅲ）与步骤（1）得到的化合物Ⅱ在碱作用下反应制备得到化合物Ⅳ粗品，然后将化合物Ⅳ粗品通过结晶精制得到化合物Ⅳ；其中，各反应物料的摩尔比为(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐：化合物Ⅱ：碱试剂=1:1.1:1.5～1:2:2.5，优选的，所述碱试剂为碳酸钾、哌啶或N，N-二异丙基乙胺；所述反应温度为50-120℃；所述反应溶剂为乙二醇、乙醇/水或DMSO；所述精制溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂。

（3）将步骤（2）得到的化合物Ⅳ置于醇类溶剂中，在金属催化剂作用下发生催化氢化反应，反应完毕后，抽滤，回收金属催化剂，滤液减压浓缩至干，打浆，得化合物Ⅴ；其中，金属催化剂与化合物Ⅳ的质量比为0.05:1～0.2:1，优选的，所述金属催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳；所述反应温度为25-50℃；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

（4）步骤（3）得到的化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在缩合剂作用下与氰基乙酸进行耦合对接得到化合物Ⅵ；其中，各反应物料的摩尔比为化合物Ⅴ：氰乙酸：缩合剂=1:1.05:1.2～1:2.5:2。优选的，所述缩合剂为N,N-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。