[发明专利]一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法

权利要求书

1.一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将原料2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶溶解在溶剂中，在碱作用下，与卤代苄进行反应制备得到化合物Ⅱ；

（2）(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐与步骤（1）得到的化合物Ⅱ在碱作用下反应制备得到化合物Ⅳ粗品，然后将化合物Ⅳ粗品通过结晶精制得到化合物Ⅳ；

（3）将步骤（2）得到的化合物Ⅳ置于醇类溶剂中，在金属催化剂作用下发生催化氢化反应，反应完毕后，抽滤，回收金属催化剂，滤液减压浓缩至干，打浆，得化合物Ⅴ；

（4）步骤（3）得到的化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在缩合剂作用下与氰基乙酸进行耦合对接得到化合物Ⅵ；

（5）步骤（4）得到的化合物Ⅵ与柠檬酸进行成盐反应，降温搅拌析出固体后，抽滤烘干得到托法替尼粗品，然后将托法替尼粗品通过结晶精制得到托法替尼。

2.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述卤代苄为氯苄或溴苄；所述碱试剂为碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或哌啶；所述反应温度为30-100℃；所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或DMSO，其中，各反应物料的摩尔比为2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶：卤代苄：碱试剂=1:1.2:1.5～1:3:3。

3.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述碱试剂为碳酸钾、哌啶或N，N-二异丙基乙胺；所述反应温度为50-120℃；所述反应溶剂为乙二醇、乙醇/水或DMSO；所述精制溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（2）中各反应物料的摩尔比为(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐：化合物Ⅱ：碱试剂=1:1.1:1.5～1:2:2.5。

5.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述金属催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳；所述反应温度为25-50℃；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

6.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中金属催化剂与化合物Ⅳ的质量比为0.05:1～0.2:1。

7.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述缩合剂为N,N-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。

8.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（4）中各反应物料的摩尔比为化合物Ⅴ：氰乙酸：缩合剂=1:1.05:1.2～1:2.5:2.5。

9.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（5）中成盐反应溶剂为丙酮/水或四氢呋喃/水，所述精制溶剂为乙醇/水或异丙醇/水。

10.根据权利要求1所述的一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，步骤（5）中化合物Ⅵ与柠檬酸的摩尔比为1:1.05～1:1.5。