[发明专利]粒细胞巨噬细胞刺激因子及其制剂和应用

说明书

技术领域

本发明属于蛋白质药物领域，具体而言，本发明涉及粒细胞巨噬细胞刺激因子，尤其适合用于预防宫腔粘连术后的复发并能提高妊娠率。另外，本发明还涉及GM-CSF的药物制剂及其应用等。

背景技术

粒细胞巨噬细胞刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，简称为GM-CSF)由活化T细胞、单核/巨噬细胞分泌，能够刺激骨髓前体细胞增殖分化为粒细胞和单核/巨噬细胞，激活成熟的粒细胞和单核/巨噬细胞。

人GM-CSF可以通过成熟的基因重组技术获得，如可参见中国专利申请第98126746.7、01105972.9、03137202.3和200810137280.5号等。除了刺激粒细胞、单核/巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放等作用外，GM-CSF也被发现能用于治疗或预防乙型肝炎，如可参见中国专利申请第200610167110.2号等。

重组人GM-CSF(简称为rhGM-CSF)主要以注射剂(包括粉针剂)形式提供，也有外用液体制剂和喷雾剂等提供，如可参见中国专利申请第200510012840.0和200510103201.5号等。

在这些较早期的研究之后，GM-CSF的研究归于平静，没有新的药用用途被发现的预期，也缺乏积极性投入新的制剂的研究，更无法预期新的制剂与新的药用用途的配合。

然而，本发明人坚持长期深耕于GM-CSF的研究，没有受近十年来+GM-CSF的研究趋势的束缚，幸运地发现了GM-CSF在预防宫腔粘连术后的复发和提高妊娠率等方面可能有药用价值的迹象，深入研究，设计出特别适合预防宫腔粘连术后的复发和提高妊娠率的药物制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供粒细胞巨噬细胞刺激因子，其适用于预防宫腔粘连术后的复发并能提高妊娠率。本发明的目的还在于提供包含上述GM-CSF的药物组合物及其制备方法。另外，本发明的目的还在于提供上述GM-CSF的药物应用。

具体而言，在第一方面，本发明提供了粒细胞巨噬细胞刺激因子，其适用于预防宫腔粘连术后的复发并能提高妊娠率。优选地，本发明的第一方面的粒细胞巨噬细胞刺激因子是重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子。尽管rhGM-CSF在生物大分子结构上是已知的，但是本发明人令人意外地发现了其(尤其是其优化的药物制剂)预防宫腔粘连术后的复发和提高妊娠率的新用途。

在第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明第一方面的粒细胞巨噬细胞刺激因子和药学上可接受的载体。在本文中，“药学上可接受的载体”指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、缓冲剂、保护剂、防腐剂、包裹材料或其他制剂辅料。根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位剂量形式，如固体制剂(如片剂、膜剂、丸剂、胶囊、粉剂、粉针剂、或颗粒剂等)、液体制剂(如糖浆剂和乳液剂、消毒的注射用溶液或悬浮液、气雾剂或液体喷剂、滴剂、或针剂等)、以及自动注射装置或栓剂。本发明的药物组合物优选是子宫腔灌注剂，在本文中，可以被简称为宫腔灌注剂或灌注剂，其流动性介于注射用溶液和固体制剂之间，是半固体制剂，适合用于向子宫腔灌注。

优选在本发明第二方面的药物组合物中，药学上可接受的载体包括羧甲基纤维素钠、甘油、吐温-80、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金甲酯和/或白蛋白，更优选，药学上可接受的载体包括羧甲基纤维素钠、甘油、吐温-80、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金甲酯和白蛋白。

进一步地，优选在本发明第二方面的药物组合物中，羧甲基纤维素钠、甘油、吐温-80、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金甲酯和白蛋白的重量比为1.5～2.5：25～40：0.3～0.5：0.45～0.75:0.12～0.18:0.6～1，优选为1.8～2.2：30～40：0.35～0.45：0.55～0.65：0.13～0.16：0.7～0.9。在本发明的具体实施方式中，羧甲基纤维素钠、甘油、吐温-80、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金甲酯和白蛋白的重量比为2：35：0.4：0.6：0.15：0.8。

另外，优选在本发明第二方面的药物组合物中，药学上可接受的载体还可以包括水。优选羧甲基纤维素钠和水的重量比为1.5～2.5：45～75，优选为1.8～2.2：55～65，例如为约2：61。在本发明的具体实施方式中，配方中的水量为100％的余量。

在第三方面，本发明提供了制备本发明第二方面的药物组合物的方法，其包括：