[发明专利]一种具有突变型IDH抑制活性的化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明提供了一种具有预防和治疗与IDH突变相关的疾病的化合物、其制备方法和用途。具体地，本发明提供了式I化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，并提供了其在制备用于预防和治疗与IDH突变相关的疾病的药物中的应用

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地，本发明涉及一种具有突变型IDH抑制活性的化合物、制备方法和用途。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸酯氧化性脱羧至2-氧代戊二酸酯(α-酮戊二酸酯)，同时产生二氧化碳和NADPH/NADH。这一过程在细胞的代谢过程中起了重要的作用。根据电子接受剂的不同,这些酶可分为两种不同的亚类，一种利用NAD(+)，而另一种利用NADP(+)。已经报道的5种异柠檬酸酯脱氢酶中，3种是NAD(+)依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，主要存在于线粒体基质；另外2种是NADP(+)依赖性，即异柠檬酸酯脱氢酶1和异柠檬酸酯脱氢酶2。异柠檬酸脱氢酶1主要存在于细胞质里，而异柠檬酸脱氢酶2主要存在于线粒体里。异柠檬酸脱氢酶的突变发生于很多种类型的癌症，包括但不限于：脑胶质瘤、胶质母细胞瘤、副神经细胞瘤、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管上皮癌、外周T细胞白血病、黑色素瘤等(见L.Deng,et al.,Trends Mol.Med.,2010,16,387；T.shibata etal.,Am.J.Pathol.,2011,178(3),1395；Gaal et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.2010；Hayden et al.,Cell cycle,2009；Balss et al.,Acta Neuropathol.,2008)。

非突变IDH1催化异柠檬酸酯氧化性脱羧成α-酮戊二酸酯，从而在下列正向反应中还原NAD+(NADP+)至NADP(NADPH)：

异柠檬酸酯+NAD+(NADP+)→α-酮戊二酸酯+CO₂+NADH(NADPH)。

而突变型的异柠檬酸脱氢酶失去了上述正常功能，反而催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯(2HG)。正常细胞里面2HG的浓度水平非常低。而高浓度2HG的产生会帮助癌症的形成和发展(Dang，L et al，Nature 2009，462：739-44)。比如，在有IDH突变的急性白血病人检测到了高浓度2-HG。(S.Gross et al.,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。高浓度的2HG与致癌基因存在很大的关联性。因此，本领域急需研发突变型IDH抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或组合物在预防和治疗与IDH突变相关的疾病中的应用。

本发明第一方面，提供一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：

其中，

为单键或双键；

X₁为C或S；当X₁为C时，R₁与R₂合并为＝O；当X₁为S时，R₁和R₂分别为＝O；

X₂为-CR₁₂、-CR₁₂R₁₃、O、S或-NR₁₂；其中，当X₂为-CR₁₂时，为双键；当X₂为-CR₁₂R₁₃、O、S或-NR₁₂时，为单键；