[发明专利]一种多嵌段聚合物纳米纤维载药微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于可生物降解的载药微球及其制备技术领域，特别是涉及一种多嵌段聚合物 纳米纤维载药微球及其制备方法，更具体地讲，是一种在制备过程无需添加任何表面活性 剂及致孔剂的方法制备的多嵌段聚合物纳米纤维载药微球。

背景技术

现今临床上应用的药物，特别是抗肿瘤的药物，大多数具有较强的副作用，其主要原 因是药物对组织或器官的选择性低，分布广，即靶向性差。不仅如此，抗肿瘤药物在对病 理细胞有杀灭或抑制作用的同时，对正常的组织细胞的代谢也有影响，从而产生了与治疗 目的无关的毒副作用。将抗肿瘤药物负载于微球中，则既可以达到降低药物毒副作用，提 高药物稳定性的目的，还能延长半衰期较短药物的作用时间，提高治疗效果。

聚合物载药微球(microspheres)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微 小球状实体，是一种较为新型的药物剂型。与传统药物剂型相比具有以下优点：(1)可大 大降低给药剂量和频率，提高患者的顺应性；(2)缓释时间长，可延长半衰期较短药物的 作用时间，使体内血药浓度稳定；(3)毒副作用小；(4)具有靶向性；(5)可提高药物稳 定性，保护装载的多肽及蛋白质免受酸和酶的破坏。

目前，属于高分子材料类微球中的多孔/介孔微球，是一种具有特殊表面形态的功能高 分子材料，与一般的聚合物微球相比较，因其比表面积更大、稳定性好、可控性强和表面 渗透能力强等特点，在材料科学、生物工程、医学研究等领域均有着广泛的应用。如戴平 望【可降解聚乳酸多孔微球的制备探究[J].应用化工,2014,43(3),449-452.】就以聚乳酸为 壁材，碳酸氢铵为致孔剂，采用溶剂挥发法，制备出具有孔状的聚乳酸微球。虽然以碳酸 钠、碳酸氢钠等盐类化合物作为致孔剂的致孔效果还不错，但是因有部分盐离子会留在微 球中，故而根据微球的应用过程中的要求还需要进行后续处理，不仅导致制备工序增加， 且还不能保证完全除去。另外，虽然碳酸氢铵在分解过程中能直接分解成氨气和二氧化碳， 利于微球孔的形成，但所得的微球表面上的介孔实际上是一种极小的针孔状结构，且分布 不均匀，也没有达到贯穿整个微球体的效果。而且单纯PLA均聚物有较高的熔点和黏度， 流动性和热稳定性较差，大分子链中不含可反应活性基团，因此导致亲水性差、降解速度 慢、不利于细胞在材料表面黏附和生长。

聚合物载药微球一般采用乳液/溶剂蒸发法来制备，在制备和储存中都需要采用表面活 性剂以防止制备过程中乳液滴的合并及存储过程中微球的聚集。如CN1398584A中介绍了 “一种bFGF-PLGA缓释微球及其制备方法和用途”，该方法是以表面活性剂聚乙烯醇 (PVA)或者聚乙烯醇-聚乙二醇(PVA-PEG)的混合液为乳化剂，通过溶剂挥发法制备出了 以聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLA-PGA,PLGA)装载成纤维细胞生长因子(bFGF)的缓释 微球。虽然该方法改善了微球粒径分布及其体外释药情况，提高了药物的利用效率，但是 该方法并未给出如何去除制备过程中加入的表面活性剂PVA的方式，而若PVA残留量较 多还会造成微球冻干后相互粘连，不易分开，重分散性较差，影响后续的使用。如果采用 常规的水洗方法除去，则由于水洗过程中需要大量的水反复冲洗，既加大了制备微球的工 作量，同时容易导致微球中药量的流失，不能保证稳定的载药量。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，首先提供一种由泊洛沙姆修饰PLA所得的 多嵌段聚合物纳米纤维载药微球的制备方法，该方法在微球的制备过程中，不需要添加任 何表面活性剂及致孔剂。

本发明的另一目的是提供一种由上述方法制备的多嵌段聚合物纳米纤维载药微球。

本发明提供的多嵌段聚合物纳米纤维载药微球的制备方法，该方法的工艺步骤和条件 如下：

(1)将46～364份的聚乳酸-泊洛沙姆-聚乳酸多嵌段聚合物和以聚乳酸-泊洛沙姆-聚乳 酸多嵌段聚合物的质量份计8～20％的抗肿瘤药物加入50～70℃、2500～20000份有机溶剂中， 搅拌使其充分溶解，得到澄清溶液A；

(2)先将以溶液A的体积计3～6倍的溶剂B于水浴中预热至50～70℃，然后加入按溶 剂B的体积计0.1～0.3％的分散剂，形成混合溶液C；

(3)在搅拌条件下，将预热的混合溶剂C缓慢加入到澄清溶液A中，加完后继续搅 拌10～30min倒入液氮中，静置20～40min得到冷冻物；