[发明专利]一种用于治疗类风湿性关节炎的皮下注射用原位凝胶

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于治疗类风湿性关节炎的皮下注射用原位凝胶。

背景技术

类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛，破坏关节软骨，导致关节畸形，最终引发不同程度的残疾。该病全球发病率为0.5~1 %。女性的发病率通常为男性的2~3 倍，如不及时治疗，会导致关节破坏和畸形，影响到患者生活质量。

该病的发病原因尚不完全清楚。过去几十年的研究显示，多种炎症途径与类风湿性关节炎的发病存在关联。类风湿性关节炎最初表现为滑膜炎性反应，包括血管分布以及通透性增加，主要表现为抗原驱动CD4+细胞增加。这些细胞产生出不同的细胞因子，如INF-γ 、TNF-α 等，进而激活单核细胞、巨噬细胞和滑膜成纤维细胞产生过量炎性细胞因子IL-1、IL-6 、TNF-α等，导致炎性反应的持续发生和软骨渐进性破坏。其他细胞因子如IL-17、IL-18、IL-15 和趋化因子等也存在于炎性滑液膜中，这些分子可触发信号传导通路，诱导各种负责炎症和组织退化基因的表达。

甲氨蝶呤(Methotrexate，CAS 59-05-2)是一种具有多种用途的药物活性成分，可用于银屑病、类风湿性关节炎及癌症的治疗。但该药存在诸多毒性反应如溃疡性口腔炎、末梢血管扩张、骨髓抑制、急性肝萎缩、偏瘫、惊厥等。

在类风湿性关节炎的临床治疗中，目前甲氨蝶呤属首选药物之一。通常为口服或静脉注射等方式全身性给药，存在不同程度的不良反应。如何降低其不良反应是目前主要的研究方向之一。降低甲氨蝶呤的毒性反应，将会为类风湿关节炎的治疗提供新的突破。

为提高甲氨喋呤对类风湿关节炎的治疗作用，避免全身给药的广泛毒性。近年国外已在研究甲氨喋呤乳化微球或中心载体制剂进行关节腔注射， 以减慢局部清除、 增强关节腔内药物浓度，进一步提高药效，减低其不良反应。但关节腔注射操作难度大，且注射本身会对关节结构造成损伤。

王婷等制备了甲氨喋呤的皮下注射用原位凝胶（赵欢喆, 王婷, 廖旎彦,丁劲松. 甲氨蝶呤皮下注射用原位凝胶的研制. 中国医药工业杂志.2014，第4期，第466-469页）并进行了体内药动学研究（陈姗姗, 王婷，朱腾伟，王峰，丁劲松. 皮下注射甲氨蝶呤原位凝胶的兔体内药动学. 中国医药工业杂志.2014，45（5）：466-469），但该原位凝胶仅能实现缓释效果。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的提供一种用于治疗类风湿性关节炎的皮下注射用原位凝胶。

为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为：

一种用于治疗类风湿性关节炎的皮下注射用原位凝胶，由医药学上可接受的辅料和以下重量比的原料制成：甲氨蝶呤30~60重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段3~9重量份。

作为本发明的皮下注射用原位凝胶的一个优选方案，所述原料的重量比为：甲氨蝶呤35重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段4重量份。

作为本发明的皮下注射用原位凝胶的另一优选方案，所述原料的重量比为：甲氨蝶呤58重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段8重量份。

作为本发明的皮下注射用原位凝胶的又一优选方案，所述原料的重量比为：甲氨蝶呤40重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段5重量份。

作为本发明的皮下注射用原位凝胶的再一优选方案，所述原料的重量比为：甲氨蝶呤56重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段4重量份。

作为本发明技术方案的进一步优化，上述皮下注射用原位凝胶中所述医药学上可接受的辅料包括碳酸钠、泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羟丙基甲基纤维素K4M和去离子水；所述原位凝胶的制备方法包括如下步骤：

1）取处方量甲氨蝶呤、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段加入去离子水，搅拌均匀，加碳酸钠调pH为7.2~7.6，制成配液A，配液A中甲氨蝶呤浓度为1mg/ml；

2)向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羟丙基甲基纤维素K4M，充分搅拌，分散均匀，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比为20%，泊洛沙姆P188的重量百分比为1.2%，羟丙基甲基纤维素K4M的重量百分比为0.3%；

3) 将配液B液4℃下溶胀24 h, 过0.22 μm微孔滤膜，分装即得。