[发明专利]白介素-12和鞭毛蛋白在制备治疗慢性乙型肝炎药物中的用途

说明书

技术领域

本发明公开了一种白介素-12和鞭毛蛋白的新用途，具体的说，是白介素-12和鞭毛蛋白在制备治疗慢性乙型肝炎药物中的用途。

背景技术

全球有20亿人群感染乙肝病毒，其中2.4亿是慢性乙肝病毒表面抗原(HBsAg)携带者。慢性乙肝(CHB)有一部分人是不活跃的，但有一部分人可导致肝硬化、肝癌。

近年来，应用干扰素及核苷类似物治疗CHB，取得很大进展，大多数患者经过治疗后，血清谷丙转氨酸(ALT)、HBVDNA、HBeAg在外周血可以恢复正常或转为阴性，但外周血中HBsAg仍持续阳性，很难达到血清转换(呈现抗-HBs阳性)。这些年来，国内外学者已经提出慢性乙肝功能性治愈的概念，也就是说，治疗慢性乙肝除了要求ALT、HBVDNA、HBeAg长期稳定正常以外，尚要求外周血HBsAg消除，并出现乙型肝炎表面抗体，即血清由HBsAg阳性转换为阴性，并出现抗-HBs这也是对慢性乙肝治疗的终点或目标。达到这个目标，就是CHB功能性治愈。慢性乙型肝炎患者由于HBV特异性免疫功能降低和CD8+T细胞耗竭，使其自身不能完全清除HBV，但其体内对HBV抗原产生应答的主要是Th1型细胞，因此，应用有效的免疫佐剂提高慢性乙肝患者的细胞免疫功能，诱导并维持以HBV特异性CTL为主的细胞免疫应答，对于HBV的彻底清除十分重要。

鞭毛蛋白(Piliated Pseudomonas aeruginosa，PPA)能调整人体体液免疫及 细胞免疫的不平衡状态，增加巨噬细胞和NK细胞的活性，维持T细胞的数量与比例。鞭毛蛋白同时含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型菌毛及鞭毛蛋白，鞭毛蛋白启动的先天固有免疫应答由TLR5介导，产生各种生物学反应，是先天性固有免疫应答和后天获得性免疫应答中的关键蛋白。TLR5作为TLR家族的成员之一，已证明主要在肺脏和肝脏表达。

白细胞介素-12(IL-12)作为免疫网络中的核心细胞因子，是连接先天固有免疫与后天获得性免疫的桥梁，能够显著诱导Th1型细胞免疫，增强CD8+T细胞的细胞毒性，并抑制Th2型细胞免疫。这些特性使其在抑制HBV复制的过程中发挥重要作用。IL-12具有促进T细胞活化、增殖、裂解效应的功能，有望成为有效的免疫增强剂，以辅助CD8+T细胞的免疫应答。

现在慢性乙型肝炎治疗中，HBsAg(+)(滴度＜1000IU/ml)、HBeAg(-)、HBV-DNA(-)难以清除表面抗原。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种解决检测指标为HBsAg(+)(滴度＜1000IU/ml)、HBeAg(-)、HBV-DNA(-)的慢性乙型肝炎HBsAg难以清除的问题，提供白介素-12和鞭毛蛋白作为制备治疗慢性乙型肝炎药物中的用途。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是这样的：

一种白介素-12和鞭毛蛋白在制备治疗慢性乙型肝炎药物中的用途。

进一步的，上述的白介素-12和鞭毛蛋白在制备治疗慢性乙型肝炎药物中的用途，所述的慢性乙型肝炎的检测指标为：HBsAg+，滴度＜1000IU/ml，HBeAg-，BV-DNA-。

进一步的，上述的白介素-12和鞭毛蛋白在制备治疗慢性乙型肝炎药物中的用途，所述的鞭毛蛋白剂量为每剂含菌1.0×10⁹-3.0×10⁹；所述的白细胞介素-12剂量为5-10μg/剂。

与现有相比，本发明提供色技术方案采用白细胞介素-12与鞭毛蛋白制剂联合使用作为治疗HBsAg(+)(滴度＜1000IU/ml)、HBeAg(-)、HBV-DNA(-)的慢性乙型肝炎的药物；其中，鞭毛蛋白联合rhIL-12能显著提高健康人和慢性乙型肝炎患者PBMCs产生IFN-γ的水平，增强其细胞免疫应答，促进慢性乙型肝炎表面抗原的清除。

附图说明

图1是不同浓度鞭毛蛋白联合rhIL-12诱导IFN-γ的水平；

图2是鞭毛蛋白联合不同浓度rhIL-12诱导IFN-γ的水平；

图3鞭毛蛋白联合rhIL-12诱导慢性乙肝患者和健康人PBMCs中IFN-γ的水平；

图4鞭毛蛋白联合rmIL-12对乙肝水动力模型小鼠血清HBsAg的作用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次的修改，仍在本发明的权利要求保护范围之内。

实施例1